ISTH/ANRS 0409s INTEGRATE Lassa Fever Study
Uusien tai uudelleen käytettävien lääkkeiden teho, siedettävyys ja turvallisuus Lassa-kuumetta vastaan Länsi-Afrikan maissa
Lassa-kuume (LF) on virusperäinen verenvuotokuume, joka aiheuttaa 5 000 kuolemantapausta vuodessa Länsi-Afrikassa, ja sairaalakuolleisuus on 12 %. Tarttuminen ihmisiin tapahtuu pääasiassa suoran tai epäsuoran altistumisen kautta jyrsijän eritteille, jotka koostuvat pääasiassa Mastomys natalensis -bakteerista. Harvemmin LASV voi myös tarttua ihmisestä toiseen ja aiheuttaa sairaalaepidemiaa. Ribaviriini on ainoa saatavilla oleva hoito, jonka toksisuus on huolestuttavaa, teho on kyseenalainen ja sen saatavuus on alhainen sen korkeiden kustannusten vuoksi. Tästä syystä LF-potilaiden hoitoon tarvitaan kipeästi uusia lääkkeitä. Maailman terveysjärjestön (WHO) tutkimus- ja kehityssuunnitelma (T&K) on sisällyttänyt LF:n kiireellisen tutkimuksen ja kehityksen tärkeimpien sairauksien luetteloon.
INTEGRATE-konsortio on ennennäkemätön kansainvälinen Lassa-kuumeyhteistyö, johon kuuluu 15 kumppania 10 maasta Länsi-Afrikasta, Euroopasta ja Pohjois-Amerikasta ja useilta eri tieteenaloilta (epidemiologiset tutkijat, yhteiskuntatieteilijät, terveydenhuollon ammattilaiset, humanitaariset toimijat jne.).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
INTEGRATE-tutkimus on alusta, monikansallinen, monikeskus, peräkkäinen, saumaton vaihe II-III, kontrolloitu, satunnaistettu, paremmuustutkimus avoimissa rinnakkaishaaroissa. Kolme haaraa arvioidaan ja verrataan SCD:hen. Sen ensisijainen tavoite on verrata kunkin tutkittavan lääketieteellisen tuotteen (IMP) tehokkuutta hoitolääkkeeseen (SCD) kuoleman tai elinten vajaatoiminnan estämiseksi sairaalapotilailla, joilla on vahvistettu LF. Toissijaisia tavoitteita ovat i) verrata kunkin IMP:n ja SCD:n turvallisuutta ja siedettävyyttä, ii) verrata kunkin IMP:n ja SCD:n tehokkuutta kliinisiin, virologisiin ja biologisiin parametreihin, iii) kuvata kunkin IMP:n farmakokinetiikkaa ja iv) kehittää farmakokinetiikka/farmakodynamiikka malli jokaiselle IMP:lle, joka kertoo optimaalisista annostusohjelmista ja annos-vastesuhteesta.
Tavoitteet
1.1 Ensisijainen tavoite Tutkimuksen ensisijainen tavoite on verrata kunkin IMP:n ja SCD:n tehokkuutta kuoleman tai elinten vajaatoiminnan estämiseksi sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on vahvistettu LF.
1.2. Toissijaiset tavoitteet
- Vertaa jokaisen IMP:n ja SCD:n turvallisuutta ja siedettävyyttä
- Vertaa kunkin IMP:n ja SCD:n tehokkuutta kliinisiin, virologisiin ja biologisiin parametreihin
- Kuvaamaan kunkin IMP:n farmakokinetiikkaa
- Farmakokinetiikka/farmakodynamiikkamallin kehittäminen jokaiselle IMP:lle, joka kertoo optimaalisista annostusohjelmista ja annos-vastesuhteesta
Design
- Vaihe II: vertaileva ohjattu suunnittelu
- Vaihe III: Whiteheadin peräkkäinen kaksoiskolmiomuotoilu
Otoskoko:
Protokollan nykyisessä versiossa (jos kaikki aliprotokollat alkavat kerralla):
- 3 IMP:tä siirtyy vaiheeseen III: N = 732
- 2 IMP:tä siirtyy vaiheeseen III: N = 585
- 1 IMP siirtyy vaiheeseen III: N = 438
Kesto
- Sairaalahoito: 10 päivää
- Seuranta: 28 päivää
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Camille FRITZELL, PHD
- Puhelinnumero: +33 6 58 80 90 12
- Sähköposti: camille.fritzell@coral.alima.ngo
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Sylvain JUCHET
- Puhelinnumero: +33 6 58 80 90 12
- Sähköposti: sylvain.juchet@coral.alima.ngo
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Kenraali
Sisällyttämiskriteerit
- Kliininen sairaus, jonka merkit ja oireet viittaavat LF:hen
- Positiivinen plasma LASV RT-PCR
- Osallistuja vaatii sairaalahoitoa paikallisten ohjeiden mukaisesti
- Osallistuja tai hänen laillisesti valtuutettu edustajansa pystyy ja haluaa allekirjoittaa tietoisen suostumuksen
Poissulkemiskriteerit
• Haluttomuus antaa tietoon perustuvaa suostumusta
• Positiivinen raskaustesti
- Haluton antamaan tietoista suostumusta
- Aiempi allerginen reaktio tai muu ribaviriinin vasta-aihe turvallisuusviiteasiakirjan mukaan
- Sai lääkehoitoa Lassa-kuumeeseen (pois lukien tukihoito) ennen sisällyttämistä
- Hän on saanut rokotteen LF:tä vastaan
Aliprotokollat
2.1 Favipiraviirin suuren annoksen alaprotokolla
Sisällyttämiskriteerit
• Ikä ≥ 18 vuotta vanha
Poissulkemiskriteerit
• Raskaus (osoituksena on positiivinen virtsaraskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla)
• Favipiravirihoito on kontraindisoitu turvallisuusviiteasiakirjan mukaan
• Aiempi maksan vajaatoiminta
- Vaikea oireinen kihti/hyperurikemia
- Aiempi QT-ajan pidentyminen tai rytmihäiriö tai muut sydänsairaudet
- PR-väli ≥ 200 ms
- Yliherkkyys apuaineille
- Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavaa lääkettä (esim. enkefalopatia, vaikea oksentelu)
2.2. Favipiravir-Ribavirin -alaprotokolla
Sisällyttämiskriteerit
• Ikä ≥ 18 vuotta vanha
Poissulkemiskriteerit
• Raskaus (osoituksena on positiivinen virtsaraskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla)
• Favipiravirihoito on kontraindisoitu turvallisuusviiteasiakirjan mukaan
• Aiempi maksan vajaatoiminta
• Vaikea oireinen kihti/hyperurikemia
• Aiempi QT-ajan pidentyminen tai rytmihäiriö tai muut sydänsairaudet
• PR-väli ≥ 200 ms
• Yliherkkyys apuaineille
• Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavaa lääkettä (esim. enkefalopatia, vaikea oksentelu)
2.3. Deksametasonin alaprotokolla
Sisällyttämiskriteerit
• Ikä ≥ 12 vuotta vanha
Poissulkemiskriteerit
- Raskaus (osoituksena on positiivinen virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla)
- Tunnettu intoleranssi ja vasta-aiheet ribaviriinille tai deksametasonille
- Potilaat, jotka ovat jo saaneet kortikosteroidia edellisten 7 päivän aikana
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Favipiraviri 1600
Suun kautta otettava favipiraviiri: 2400 mg BID D1; 1600 mg BID D2-D10
|
Ohjausvarsi
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: Ribaviriini
Laskimonsisäinen ribaviriini (Irrua-hoito - 100 mg/kg 1. päivä (annos jaetaan: 2/3 stat, 1/3 8 tuntia myöhemmin, enimmäisannos on 7 g/vrk), sitten 25 mg/kg kerta-annos päivinä 2-7, 12,5 mg /kg kerta-annospäivinä 8-10).
|
Interventionaalinen lääkevalmiste (IMP)
|
|
Kokeellinen: Favipiravir 1200 + ribaviriini
Suun kautta otettava favipiraviiri: 2400 mg BID D1; 1200 mg kahdesti vuorokaudessa D2-D10 Laskimonsisäinen ribaviriini (Irrua-hoito - 100 mg/kg päivä 1 (annos jaetaan: 2/3 stat, 1/3 8 tuntia myöhemmin, enimmäisannos on 7 g/vrk), sitten 25 mg/kg kerta-annospäivinä 2-7, 12,5 mg/kg kerta-annos päivinä 8-10).
|
Ohjausvarsi
Muut nimet:
Interventionaalinen lääkevalmiste (IMP)
|
|
Kokeellinen: Ribaviriini + deksametasoni
IV ribaviriini, Irrua-hoito IV tai oraalinen deksametasoni 6 mg/vrk (Ensimmäiset 48 tuntia deksametasonia annetaan suonensisäisesti (ts.
Tämän jälkeen siirtyminen suun kautta otettavaan deksametasoniin (sama annos) on sallittu tutkimuslääkärin harkinnan mukaan.)
|
Ohjausvarsi
Muut nimet:
Interventionaalinen lääkevalmiste (IMP)
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kuolema
Aikaikkuna: Päivä 28
|
Osallistujien kuolleiden osuus K/E-mittauksella Kliininen paheneminen määritellään jommankumman seuraavista tiloista ensimmäisen kerran milloin tahansa lähtötilanteen ja päivän 14 (mukaan lukien) välillä: Kuolema tai Lisäys (+1 tai +2) elinvaurioiden lukumäärässä (0, 1 tai 2) seuraavista: Munuaisten vajaatoiminta: KDIGO-aste 3 Hengityksen vajaatoiminta: SpO2/FiO2* ≤ 315 Sydän- ja verisuonitauti: MBP** < 65 mmHg tai SBP < 90 mmHg (mitattu kahdesti 10 minuutin aikavälillä) ja laktaatti > 2 mmol/L Analyysi per komponentti Niiden osallistujien osuus, joilla on uusi komponentti yhdistetyssä ensisijaisessa päätetapahtumassa päivän 0 ja 14 välillä. Herkkyysanalyysit Sellaisten osallistujien osuus, joilla ei ole kliinistä pahenemista lähtötilanteen ja päivän 14 välillä, ja kynnysarvot vaihtelevat elinten vajaatoiminnan määritelmissä tai lisätään erilaisia elinvaurioiden määritelmiä (esim. neurologiset, maksa-, hematologiset jne.). |
Päivä 28
|
|
Uusi akuutti munuaisten vajaatoiminta
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Osallistujien osuus uusi akuutti munuaisten vajaatoiminta. Määritelmä KDIGO 3 -mitalla. 3,0 kertaa lähtötaso, TAI seerumin kreatiniinin nousu arvoon ≥4,0 mg/dl (≥353,6 mmol/l). Yhdistelmäpäätepiste arvioi tapahtuman uuden alkamisen päivästä 0 |
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Uusi akuutti hengitysvajaus
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Osallistujien osuus uudesta akuutista hengitysvajauksesta.
Määritelmä SpO2/FiO2-mittauksella ≤ 315 Yhdistelmäpäätepiste arvioi tapahtuman uuden alkamisen päivästä 0.
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Uusi shokki
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Osallistujien osuus Uusi shokin puhkeaminen.
Keskimääräinen verenpaine (MBP) < 65 mmHg tai systolinen verenpaine (SBP) < 90 mmHg (mitattu kahdesti 10 minuutin välein) ja laktaatti > 2 mmol/L mitattuna samanaikaisesti Yhdistelmäpäätepiste arvioi tapahtuma alkaen D0
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Jokaisen IMP:n ja SCD:n turvallisuus
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Osuus (tapahtumat ja osallistujat, joilla on vähintään yksi tapahtuma):
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Jokaisen IMP:n ja SCD:n turvallisuus
Aikaikkuna: Päivä 0, päivä 28
|
Osuus (tapahtumat ja osallistujat, joilla on vähintään yksi tapahtuma): Haittatapahtuma* luokka 3 tai korkeampi
|
Päivä 0, päivä 28
|
|
Elinvaurio yhdistetystä ensisijaisesta päätetapahtumasta
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Niiden osallistujien osuus, joilla on uusi komponentti yhdistetyssä ensisijaisessa päätepisteessä
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Akuutti munuaisvaurio
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Niiden osallistujien osuus, jotka täyttävät KDIGO ≥ 2 tai aloittivat munuaiskorvaushoidon parametrit
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Enkefalopatia
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Niiden osallistujien osuus, joilla on CVPU tai kohtaus
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Verenvuoto
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Niiden osallistujien osuus, jotka täyttävät WHO:n verenvuotoasteikon asteikon 2 tai korkeamman
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Vaikea anemia
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Niiden osallistujien osuus, joiden Hb-taso < 80 g/l
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Maksan vajaatoiminta
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Niiden osallistujien osuus, joiden AST tai ALT on ≥ 3 N
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Kliininen vakavuuspisteet
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Niiden osallistujien osuus, joiden NEWS2-pistemäärä on > 7
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Tehohoidon strategiat - happihoito
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Happihoitoa saaneiden osallistujien osuus
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Tehohoidon strategiat - RRT
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Aktiivisuuden saaneiden osallistujien osuus
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Tehohoidon strategiat - verensiirto
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Verensiirron saaneiden osallistujien osuus
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Tehohoidon strategiat - inotroopit
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
Inotrooppisia aineita saaneiden osallistujien osuus
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
viruksen puhdistuma - Muutos LF RT-PCR Ct
Aikaikkuna: Päivä 3, päivä 5, päivä 7, päivä 9
|
arvo (jokaiselle kohdegeenille) alkaen D0
|
Päivä 3, päivä 5, päivä 7, päivä 9
|
|
viruksen puhdistuma - Muutos LASV-viruksessa
Aikaikkuna: Päivä 3, päivä 5, päivä 7, päivä 9
|
tiitteri alkaen D0
|
Päivä 3, päivä 5, päivä 7, päivä 9
|
|
viruspuhdistuma - LASV RT-PCR
Aikaikkuna: Päivä 3, päivä 5, päivä 7, päivä 9
|
<LLQ
|
Päivä 3, päivä 5, päivä 7, päivä 9
|
|
Farmakokinetiikka (vain vaihe II)
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
• Huippupitoisuus (Cmax)
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Farmakokinetiikka (vain vaihe II)
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
• Aika huippupitoisuuteen (Tmax)
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Farmakokinetiikka (vain vaihe II)
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
• Kaaren alla oleva pinta-ala
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Farmakokinetiikka (vain vaihe II)
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
• Puolikas elämä
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Farmakokinetiikka (vain vaihe II)
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
• Välys
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
Farmakokinetiikka (vain vaihe II)
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
• Jakelumäärä(t).
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
PK/PD (vain vaihe II)
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
• Alkuperäisen viruskuorman ja laskun kaltevuuden ennustaminen
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
|
PK/PD (vain vaihe II)
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
• Optimaalinen annosteluohjelma PK/PD-mallinnuksen kanssa
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Virusresistenssiparametrit
Aikaikkuna: Päivän 0 ja 10 välillä
|
LASV-resistenssimutaatioiden esiintymistiheys
|
Päivän 0 ja 10 välillä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Marie MD JASPARD, MD, ALIMA - The Alliance for International Medical Action - Paris, France
- Päätutkija: Sylvanus OKOGBENIN, MD, Irrua Specialist Teaching Hospital Irrua - Edo State, Nigeria
- Opintojen puheenjohtaja: Michael RAMHARTER, MD, Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine Bernhard-Nocht-Hamburg, Germany
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- RNA-virusinfektiot
- Virussairaudet
- Infektiot
- Kehon lämpötilan muutokset
- Hemorragiset kuumet, virusperäiset
- Arenaviridae-infektiot
- Kuume
- Lassa kuume
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Autonomiset agentit
- Ääreishermoston aineet
- Viruksenvastaiset aineet
- Tulehdusta ehkäisevät aineet
- Antimetaboliitit
- Antineoplastiset aineet
- Antiemeetit
- Ruoansulatuskanavan aineet
- Glukokortikoidit
- Hormonit
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Antineoplastiset aineet, hormonaaliset
- Favipiraviri
- Deksametasoni
- Ribaviriini
Muut tutkimustunnusnumerot
- ISTH/ANRS 0409s INTEGRATE
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Lassa kuume
-
Hospital General de MexicaliRekrytointiRocky Mountain Spotted FeverMeksiko