Estudo ISTH/ANRS 0409 INTEGRADO Lassa Fever
Eficácia, tolerabilidade e segurança de medicamentos novos ou reaproveitados contra a febre de Lassa nos países da África Ocidental
A febre de Lassa (LF) é uma febre hemorrágica viral responsável por 5.000 mortes por ano na África Ocidental, com mortalidade hospitalar de 12%. A transmissão aos humanos ocorre principalmente através da exposição direta ou indireta às excretas do reservatório de roedores, constituído principalmente por Mastomys natalensis. Menos frequentemente, o LASV também pode ser transmitido de humano para humano e causar surtos nosocomiais. A ribavirina é o único tratamento disponível com toxicidade preocupante, eficácia questionável e baixo acesso devido ao seu alto custo. Consequentemente, existe uma necessidade urgente de novos medicamentos para tratar pacientes com FL. O Plano de Investigação e Desenvolvimento (I&D) da Organização Mundial da Saúde (OMS) incluiu a FL na lista de doenças prioritárias para investigação e desenvolvimento urgentes.
O consórcio INTEGRATE é uma colaboração internacional sem precedentes sobre a febre de Lassa de 15 parceiros de 10 países da África Ocidental, Europa e América do Norte e de diversas disciplinas (investigadores epidemiológicos, cientistas sociais, profissionais de instalações médicas de saúde, intervenientes humanitários, etc.).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O estudo INTEGRATE é um estudo de plataforma, multinacional, multicêntrico, sequencial, contínuo de fase II-III, controlado, randomizado, de superioridade em braços paralelos abertos. Três braços serão avaliados e comparados ao SCD. Seu objetivo principal é comparar a eficácia de cada Produto Médico Investigacional (ME) com o Medicamento Padrão de Cuidado (SCD) para prevenir a morte ou falência de órgãos em pacientes hospitalizados com FL confirmada. Os objetivos secundários serão i) comparar a segurança e tolerabilidade de cada ME e SCD, ii) comparar a eficácia de cada ME e SCD em parâmetros clínicos, virológicos e biológicos, iii) descrever a farmacocinética de cada ME e iv) para desenvolver um modelo farmacocinético/farmacodinâmico para cada ME informando sobre regimes de dosagem ideais e relação dose-resposta.
Objetivos
1.1 Objetivo principal O objetivo principal do estudo é comparar a eficácia de cada ME e MSC para prevenir a morte ou falência de órgãos em participantes hospitalizados com FL confirmada.
1.2. Objetivos secundários
- Para comparar a segurança e tolerabilidade de cada ME e SCD
- Comparar a eficácia de cada ME e DF em parâmetros clínicos, virológicos e biológicos
- Descrever a farmacocinética de cada ME
- Desenvolver um modelo farmacocinético/farmacodinâmico para cada ME informando sobre regimes de dosagem ideais e relação dose-resposta
Projeto
- Fase II: projeto comparativo controlado
- Fase III: Design triangular duplo sequencial de Whitehead
Tamanho da amostra:
Na versão atual do protocolo (se todos os subprotocolos começarem ao mesmo tempo):
- 3 IMPs entram na fase III: N= 732
- 2 IMPs entram na fase III: N= 585
- 1 IMP entra na fase III: N= 438
Duração
- Hospitalização: 10 dias
- Acompanhamento: 28 dias
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Camille FRITZELL, PHD
- Número de telefone: +33 6 58 80 90 12
- E-mail: camille.fritzell@coral.alima.ngo
Estude backup de contato
- Nome: Sylvain JUCHET
- Número de telefone: +33 6 58 80 90 12
- E-mail: sylvain.juchet@coral.alima.ngo
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Em geral
Critério de inclusão
- Doença clínica com sinais e sintomas sugestivos de FL
- Plasma positivo LASV RT-PCR
- O participante requer hospitalização de acordo com as diretrizes locais
- O participante ou seu representante legal autorizado é capaz e deseja assinar o consentimento informado
Critério de exclusão
• Não está disposto a fornecer consentimento informado
• Teste de gravidez positivo
- Não está disposto a fornecer consentimento informado
- História de reação alérgica ou outra contraindicação à ribavirina de acordo com o documento de referência de segurança
- Recebeu terapia medicamentosa para febre de Lassa (excluindo cuidados de suporte) antes da inclusão
- Recebeu uma vacina contra a FL
Subprotocolos
2.1 Subprotocolo de dose alta de favipiravir
Critério de inclusão
• Idade ≥ 18 anos
Critério de exclusão
• Gravidez (evidenciada por teste de gravidez de urina positivo em mulheres com potencial para engravidar)
• Tratamento contraindicado com favipiravir de acordo com o documento de segurança de referência
• Insuficiência hepática pré-existente
- Gota/hiperuricemia sintomática grave
- História de prolongamento do intervalo QT ou arritmia ou outros distúrbios cardíacos
- Intervalo PR ≥ 200 ms
- Hipersensibilidade a excipientes
- Incapacidade de tomar medicamentos orais (por ex. encefalopatia, vómitos graves)
2.2. Subprotocolo Favipiravir-Ribavirina
Critério de inclusão
• Idade ≥ 18 anos
Critério de exclusão
• Gravidez (evidenciada por teste de gravidez de urina positivo em mulheres com potencial para engravidar)
• Tratamento contraindicado com favipiravir de acordo com o documento de segurança de referência
• Insuficiência hepática pré-existente
• Gota/hiperuricemia sintomática grave
• História de prolongamento do intervalo QT ou arritmia ou outros distúrbios cardíacos
• Intervalo PR ≥ 200 ms
• Hipersensibilidade a excipientes
• Incapacidade de tomar medicamentos orais (por ex. encefalopatia, vómitos graves)
2.3. Subprotocolo de dexametasona
Critério de inclusão
• Idade ≥ 12 anos
Critério de exclusão
- Gravidez (evidenciada por teste de gravidez de urina positivo em mulheres com potencial para engravidar)
- Intolerância conhecida e contra-indicações à ribavirina ou dexametasona
- Pacientes que já receberam corticosteroide nos últimos 7 dias
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Favipiravir 1600
Favipiravir oral: 2.400 mg BID D1; 1600 mg BID D2-D10
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Braço de controle
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Ribavirina
Ribavirina intravenosa (regime de Irrua - 100 mg/kg Dia 1 (a dose é dividida: 2/3 stat, 1/3 8 horas depois, a dose máxima é 7g/dia) depois 25 mg/kg em dose única nos dias 2-7, 12,5 mg /kg dose única dias 8-10).
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Medicamento Intervencionista (ME)
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Experimental: Favipiravir 1200 + ribavirina
Favipiravir oral: 2.400 mg BID D1; 1200 mg BID D2-D10 Ribavirina intravenosa (regime de Irrua - 100 mg/kg Dia 1 (a dose é dividida: 2/3 stat, 1/3 8 horas depois, a dose máxima é 7g/dia) depois 25 mg/kg em dose única dias 2-7, dose única de 12,5 mg/kg nos dias 8-10).
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Braço de controle
Outros nomes:
Medicamento Intervencionista (ME)
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Experimental: Ribavirina + dexametasona
Ribavirina IV, regime de Irrua IV ou dexametasona oral 6mg/dia (Durante as primeiras 48 horas, a dexametasona será administrada por via intravenosa (i.
Posteriormente, a mudança para dexametasona oral (mesma dosagem) é permitida a critério do médico do estudo.)
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Braço de controle
Outros nomes:
Medicamento Intervencionista (ME)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Morte
Prazo: Dia 28
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Proporção de definição de óbito dos participantes pela medida S/N O agravamento clínico é definido como a primeira ocorrência de uma das seguintes condições, em qualquer momento entre o início do estudo e o Dia 14 (incluído): Morte, ou Aumento (+1 ou +2) no número (0, 1 ou 2) de falências de órgãos entre: Insuficiência renal: KDIGO estágio 3 Insuficiência respiratória: SpO2/FiO2* ≤ 315 Insuficiência cardiovascular: PAM** < 65 mmHg ou PAS < 90 mmHg (medida duas vezes com intervalo de tempo de 10 min) e lactato > 2 mmol/L Análise por componente Proporção de participantes com um componente de ocorrência recente do endpoint primário composto entre o Dia 0 e o Dia 14. Análises de sensibilidade Proporção de participantes que não apresentam agravamento clínico entre o início do estudo e o Dia 14, com limites variados nas definições de falências de órgãos ou adição de diferentes definições de falências de órgãos (por exemplo, neurológico, hepático, hematológico, etc.). |
Dia 28
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Novo início de insuficiência renal aguda
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes com novo início de insuficiência renal aguda. Definição pela medida KDIGO 3. 3,0 vezes o valor basal, OU aumento da creatinina sérica para ≥4,0 mg/dl (≥353,6 mmol/l). O endpoint composto avalia o novo início de um evento a partir de D0 |
Entre o dia 0 e o dia 10
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Novo início de insuficiência respiratória aguda
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes com novo início de insuficiência respiratória aguda.
Definição pela medida SpO2/FiO2 ≤ 315 O endpoint composto avalia o novo início de um evento a partir de D0
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Novo início de choque
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes com novo início de choque.
Pressão Arterial Média (PAM) < 65 mmHg ou Pressão Arterial Sistólica (PAS) < 90 mmHg (medida duas vezes com intervalo de tempo de 10 min) e lactato > 2 mmol/L medido ao mesmo tempo O endpoint composto avalia o novo início de um evento de D0
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Segurança de cada IMP e SCD
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção (eventos e participantes com pelo menos um evento) de:
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Segurança de cada IMP e SCD
Prazo: Dia 0, Dia 28
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Proporção (eventos e participantes com pelo menos um evento) de: Evento Adverso* grau 3 e superior
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Dia 0, Dia 28
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Falência de órgãos devido ao endpoint primário composto
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes com um componente de ocorrência recente do endpoint primário composto
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Lesão Renal Aguda
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes que atingiram KDIGO ≥ 2 ou iniciaram parâmetros de terapia renal substitutiva
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Encefalopatia
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes com CVPU ou convulsão
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Sangramento
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes que atingiram grau 2 ou superior na escala de sangramento da OMS
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Anemia grave
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes com nível de Hb < 80 g/L
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Insuficiência hepática
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes com AST ou ALT ≥ 3 N
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Pontuação de gravidade clínica
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes com pontuação NEWS2 > 7
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Estratégias de terapia intensiva – oxigenoterapia
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes que receberam oxigenoterapia
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Estratégias de terapia intensiva - TRS
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes que receberam TRS
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Estratégias de terapia intensiva – transfusão de sangue
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes que receberam transfusão de sangue
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Estratégias de terapia intensiva - inotrópicos
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Proporção de participantes que receberam inotrópicos
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Entre o dia 0 e o dia 10
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a depuração viral - Alteração no LF RT-PCR Ct
Prazo: Dia 3, Dia 5, Dia 7, Dia 9
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valor (para cada gene alvo) de D0
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Dia 3, Dia 5, Dia 7, Dia 9
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a depuração viral - Alteração no LASV viral
Prazo: Dia 3, Dia 5, Dia 7, Dia 9
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título de D0
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Dia 3, Dia 5, Dia 7, Dia 9
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depuração viral - LASV RT-PCR
Prazo: Dia 3, Dia 5, Dia 7, Dia 9
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<LLQ
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Dia 3, Dia 5, Dia 7, Dia 9
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Farmacocinética (somente fase II)
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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• Concentração máxima (Cmax)
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Farmacocinética (somente fase II)
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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• Tempo para atingir o pico de concentração (Tmax)
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Farmacocinética (somente fase II)
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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• Área sob a curva
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Farmacocinética (somente fase II)
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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• Meia-vida
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Farmacocinética (somente fase II)
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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• Liberação
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Farmacocinética (somente fase II)
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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• Volume(s) de distribuição
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Entre o dia 0 e o dia 10
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PK/PD (somente fase II)
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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• Previsão da carga viral inicial e inclinação do declínio
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Entre o dia 0 e o dia 10
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PK/PD (somente fase II)
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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• Regime de dosagem ideal com modelagem PK/PD
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Parâmetros de resistência viral
Prazo: Entre o dia 0 e o dia 10
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Frequência de mutações de resistência ao LASV
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Entre o dia 0 e o dia 10
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Marie MD JASPARD, MD, ALIMA - The Alliance for International Medical Action - Paris, France
- Investigador principal: Sylvanus OKOGBENIN, MD, Irrua Specialist Teaching Hospital Irrua - Edo State, Nigeria
- Cadeira de estudo: Michael RAMHARTER, MD, Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine Bernhard-Nocht-Hamburg, Germany
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções por vírus de RNA
- Doenças Virais
- Infecções
- Mudanças de temperatura corporal
- Febres Hemorrágicas Virais
- Infecções por Arenaviridae
- Febre
- Febre de Lassa
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Autônomos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antivirais
- Antiinflamatórios
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Antieméticos
- Agentes gastrointestinais
- Glicocorticóides
- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Favipiravir
- Dexametasona
- Ribavirina
Outros números de identificação do estudo
- ISTH/ANRS 0409s INTEGRATE
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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Ensaios clínicos em Ribavirina
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MTI Medical Private Limited, PakistanDesconhecidoHepatite C CrônicaPaquistão