ISTH/ANRS 0409s ИНТЕГРИРОВАНИЕ исследования лихорадки Ласса
Эффективность, переносимость и безопасность новых или перепрофилированных препаратов против лихорадки Ласса в странах Западной Африки
Лихорадка Ласса (ЛФ) — вирусная геморрагическая лихорадка, вызывающая 5000 смертей в год в Западной Африке, при этом внутрибольничная смертность составляет 12%. Передача человеку происходит главным образом через прямое или косвенное воздействие экскрементов из резервуара грызунов, в основном состоящего из Mastomys natalensis. Реже LASV может передаваться от человека к человеку и вызывать внутрибольничные вспышки. Рибавирин — единственное доступное лечение, имеющее вызывающую беспокойство токсичность, сомнительную эффективность и ограниченный доступ из-за его высокой стоимости. Следовательно, существует острая потребность в новых препаратах для лечения пациентов с ЛФ. Программа исследований и разработок (НИОКР) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) включила ЛФ в список приоритетных заболеваний, требующих неотложных исследований и разработок.
Консорциум INTEGRATE представляет собой беспрецедентное международное сотрудничество по борьбе с лихорадкой Ласса, в котором участвуют 15 партнеров из 10 стран Западной Африки, Европы и Северной Америки и представители нескольких дисциплин (исследователи-эпидемиологи, социологи, специалисты медицинских учреждений, гуманитарные организации и т. д.).
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Исследование INTEGRATE представляет собой платформенное, многонациональное, многоцентровое, последовательное, бесшовное, контролируемое, рандомизированное исследование превосходства фазы II-III в открытых параллельных группах. Три оружия будут оценены и сравнены с SCD. Его основная цель — сравнить эффективность каждого исследуемого медицинского продукта (IMP) со стандартным лекарственным средством (SCD) для предотвращения смерти или органной недостаточности у госпитализированных пациентов с подтвержденным LF. Вторичными целями будут: i) сравнить безопасность и переносимость каждого ИЛП и ВСС, 2) сравнить эффективность каждого ИЛП и ВСС по клиническим, вирусологическим и биологическим параметрам, iii) описать фармакокинетику каждого ИЛП и iv) разработать модель фармакокинетики/фармакодинамики для каждого ИЛП, информирующую об оптимальных режимах дозирования и зависимости «доза-эффект».
Цели
1.1 Основная цель Основная цель исследования — сравнить эффективность каждого ИЛП и ВСС для предотвращения смерти или органной недостаточности у госпитализированных участников с подтвержденным ЛФ.
1.2. Второстепенные цели
- Сравнить безопасность и переносимость каждого ИМП и ВСС.
- Сравнить эффективность каждого ИЛП и СКА по клиническим, вирусологическим и биологическим параметрам.
- Описать фармакокинетику каждого ИМФ.
- Разработать модель фармакокинетики/фармакодинамики для каждого ИЛП, информирующую об оптимальных режимах дозирования и зависимости «доза-эффект».
Дизайн
- Фаза II: сравнительное контролируемое проектирование
- Фаза III: последовательный двойной треугольный дизайн Уайтхеда.
Размер образца:
В текущей версии протокола (если все подпротоколы запускаются сразу):
- 3 ИМП переходят в фазу III: N= 732
- 2 ИМП переходят в фазу III: N= 585
- 1 ИМП перешел в фазу III: N= 438
Продолжительность
- Госпитализация: 10 дней
- Последующее наблюдение: 28 дней
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Camille FRITZELL, PHD
- Номер телефона: +33 6 58 80 90 12
- Электронная почта: camille.fritzell@coral.alima.ngo
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Sylvain JUCHET
- Номер телефона: +33 6 58 80 90 12
- Электронная почта: sylvain.juchet@coral.alima.ngo
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Общий
Критерии включения
- Клиническое заболевание с признаками и симптомами, указывающими на ЛФ.
- Положительная плазменная LASV RT-PCR
- Участнику требуется госпитализация в соответствии с местными правилами.
- Участник или его законный представитель может и желает подписать информированное согласие.
Критерий исключения
• Нежелание давать информированное согласие
• Положительный тест на беременность
- Нежелание давать информированное согласие
- Аллергическая реакция в анамнезе или другие противопоказания к применению рибавирина согласно Справочному документу по безопасности.
- Перед включением получал лекарственную терапию от лихорадки Ласса (исключая поддерживающую терапию).
- Получил вакцину против ЛФ.
Субпротоколы
2.1 Подпротокол с высокими дозами фавипиравира
Критерии включения
• Возраст ≥ 18 лет.
Критерий исключения
• Беременность (подтверждается положительным тестом на беременность в моче у женщин детородного возраста)
• Лечение фавипиравиром противопоказано согласно Справочному документу по безопасности.
• Ранее существовавшая печеночная недостаточность
- Тяжелая симптоматическая подагра/гиперурикемия
- Удлинение интервала QT или аритмия или другие сердечные заболевания в анамнезе.
- Интервал PR ≥ 200 мс
- Повышенная чувствительность к вспомогательным веществам
- Невозможность перорального приема лекарств (например, энцефалопатия, сильная рвота)
2.2. Субпротокол фавипиравир-рибавирин
Критерии включения
• Возраст ≥ 18 лет.
Критерий исключения
• Беременность (подтверждается положительным тестом на беременность в моче у женщин детородного возраста)
• Лечение фавипиравиром противопоказано согласно Справочному документу по безопасности.
• Ранее существовавшая печеночная недостаточность
• Тяжелая симптоматическая подагра/гиперурикемия.
• В анамнезе удлинение интервала QT, аритмия или другие сердечные заболевания.
• Интервал PR ≥ 200 мс
• Гиперчувствительность к вспомогательным веществам
• Невозможность перорального приема лекарств (например, энцефалопатия, сильная рвота)
2.3. Подпротокол с дексаметазоном
Критерии включения
• Возраст ≥ 12 лет.
Критерий исключения
- Беременность (подтверждается положительным тестом на беременность в моче у женщин детородного возраста)
- Известная непереносимость и противопоказания к рибавирину или дексаметазону.
- Пациенты, которые уже получали кортикостероиды в течение предшествующих 7 дней.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Тройной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Фавипиравир 1600
Фавипиравир перорально: 2400 мг два раза в день в 1 день; 1600 мг два раза в день D2-D10
|
Рукоятка управления
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Рибавирин
Рибавирин внутривенно (режим Ируа - 100 мг/кг в день 1 (доза делится: 2/3 стат, 1/3 через 8 часов, максимальная доза - 7 г/день), затем 25 мг/кг разовая доза, дни 2-7, 12,5 мг /кг однократного приема в дни 8-10).
|
Интервенционный лекарственный препарат (ИМП)
|
|
Экспериментальный: Фавипиравир 1200 + рибавирин
Фавипиравир перорально: 2400 мг два раза в день в 1 день; 1200 мг два раза в день D2-D10 Внутривенно рибавирин (режим Irrua - 100 мг/кг в день 1 (доза делится: 2/3 стат, 1/3 через 8 часов, максимальная доза 7 г/день), затем 25 мг/кг однократно в дни 2-7, однократная доза 12,5 мг/кг, дни 8-10).
|
Рукоятка управления
Другие имена:
Интервенционный лекарственный препарат (ИМП)
|
|
Экспериментальный: Рибавирин + дексаметазон
Рибавирин внутривенно, схема Ируа внутривенно или дексаметазон перорально 6 мг/день (в течение первых 48 часов дексаметазон будет вводиться внутривенно (т.
После этого по усмотрению врача-исследователя разрешается переход на пероральный дексаметазон (та же дозировка).
|
Рукоятка управления
Другие имена:
Интервенционный лекарственный препарат (ИМП)
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Смерть
Временное ограничение: День 28
|
Определение доли участников смерти по показателю Да/Нет Клиническое ухудшение определяется как первое возникновение одного из следующих состояний в любой момент времени между исходным уровнем и 14-м днём (включительно): Смерть, или Увеличение (+1 или +2) количества (0, 1 или 2) органной недостаточности среди: Почечная недостаточность: KDIGO стадия 3. Дыхательная недостаточность: SpO2/FiO2* ≤ 315. Сердечно-сосудистая недостаточность: ОБМ** < 65 мм рт. ст. или САД < 90 мм рт. ст. (измеряется дважды с интервалом 10 мин) и лактат > 2 ммоль/л. Анализ на каждый компонент. Доля участников с впервые возникшим компонентом комбинированной первичной конечной точки между днем 0 и днем 14. Анализ чувствительности. Доля участников, у которых не наблюдалось клинического ухудшения между исходным уровнем и днём 14, с различными пороговыми значениями для определений органной недостаточности или добавлением различных определений органной недостаточности (например, неврологические, печеночные, гематологические и др.). |
День 28
|
|
Новое начало острой почечной недостаточности
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников с новым началом острой почечной недостаточности. Определение по показателю KDIGO 3. В 3,0 раза больше исходного уровня, ИЛИ повышение уровня креатинина в сыворотке крови до ≥4,0 мг/дл (≥353,6 ммоль/л). Составная конечная точка оценивает новое начало события из D0. |
Между днем 0 и днем 10
|
|
Новое начало острой дыхательной недостаточности
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников с новым возникновением острой дыхательной недостаточности.
Определение по показателю SpO2/FiO2 ≤ 315. Составная конечная точка оценивает новое начало события из D0.
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Новое начало шока
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников Новое начало шока.
Среднее артериальное давление (САД) < 65 мм рт. ст. или систолическое артериальное давление (САД) < 90 мм рт. ст. (измеряется дважды с интервалом 10 мин) и лактат > 2 ммоль/л, измеренный одновременно. Комбинированная конечная точка оценивает новое начало событие из D0
|
Между днем 0 и днем 10
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность каждого IMP и SCD
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля (мероприятий и участников хотя бы с одним мероприятием):
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Безопасность каждого IMP и SCD
Временное ограничение: День 0, День 28
|
Доля (мероприятий и участников хотя бы с одним мероприятием): Нежелательное явление* степени 3 и выше
|
День 0, День 28
|
|
Органная недостаточность в результате комбинированной первичной конечной точки
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников с новым компонентом комбинированной первичной конечной точки
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Острое повреждение почек
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников, соответствующих критериям KDIGO ≥ 2 или начавшим заместительную почечную терапию
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Энцефалопатия
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников с сердечно-сосудистой патологией или судорогами
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Кровотечение
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников, соответствующих уровню кровотечения 2 или выше по шкале ВОЗ
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Тяжелая анемия
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников с уровнем гемоглобина < 80 г/л
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Отказ печени
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников с АСТ или АЛТ ≥ 3 N
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Оценка клинической тяжести
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников с оценкой NEWS2 > 7
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Стратегии интенсивной терапии – кислородная терапия
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников, получивших кислородную терапию
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Стратегии интенсивной терапии – ЗПТ
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников, получивших ЗПТ
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Стратегии интенсивной терапии – переливание крови
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников, получивших переливание крови
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Стратегии интенсивной терапии – инотропы
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Доля участников, получивших инотропы
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
клиренс вируса - Изменение показателя LF RT-PCR Ct
Временное ограничение: День 3, День 5, День 7, День 9
|
значение (для каждого целевого гена) из D0
|
День 3, День 5, День 7, День 9
|
|
клиренс вируса - Изменение вируса LASV
Временное ограничение: День 3, День 5, День 7, День 9
|
титр от D0
|
День 3, День 5, День 7, День 9
|
|
клиренс вируса - LASV RT-PCR
Временное ограничение: День 3, День 5, День 7, День 9
|
<LLQ
|
День 3, День 5, День 7, День 9
|
|
Фармакокинетика (только фаза II)
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
• Пиковая концентрация (Cmax)
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Фармакокинетика (только фаза II)
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
• Время достижения пиковой концентрации (Tmax)
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Фармакокинетика (только фаза II)
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
• Площадь под кривой
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Фармакокинетика (только фаза II)
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
• Период полураспада
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Фармакокинетика (только фаза II)
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
• Распродажа
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
Фармакокинетика (только фаза II)
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
• Объем(ы) распределения
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
ПК/ПД (только фаза II)
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
• Прогнозирование начальной вирусной нагрузки и наклона ее снижения.
|
Между днем 0 и днем 10
|
|
ПК/ПД (только фаза II)
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
• Оптимальный режим дозирования с моделированием ФК/ФД.
|
Между днем 0 и днем 10
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Параметры вирусной устойчивости
Временное ограничение: Между днем 0 и днем 10
|
Частота мутаций устойчивости к LASV
|
Между днем 0 и днем 10
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Директор по исследованиям: Marie MD JASPARD, MD, ALIMA - The Alliance for International Medical Action - Paris, France
- Главный следователь: Sylvanus OKOGBENIN, MD, Irrua Specialist Teaching Hospital Irrua - Edo State, Nigeria
- Учебный стул: Michael RAMHARTER, MD, Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine Bernhard-Nocht-Hamburg, Germany
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- РНК-вирусные инфекции
- Вирусные заболевания
- Инфекции
- Изменения температуры тела
- Геморрагические лихорадки, вирусные
- Аренавирусные инфекции
- Жар
- Ласса лихорадка
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Автономные агенты
- Агенты периферической нервной системы
- Противовирусные агенты
- Противовоспалительные агенты
- Антиметаболиты
- Противоопухолевые агенты
- Противорвотные средства
- Желудочно-кишечные агенты
- Глюкокортикоиды
- Гормоны
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Противоопухолевые агенты, гормональные
- Фавипиравир
- Дексаметазон
- Рибавирин
Другие идентификационные номера исследования
- ISTH/ANRS 0409s INTEGRATE
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Рибавирин
-
Assiut UniversitySohag University; South Valley UniversityЗавершенныйТерминальная стадия почечной недостаточности | Коинфекция ВГСЕгипет