Klinická studie injekce buněk ssCART-19 při léčbě recidivující nebo refrakterní akutní lymfoblastické leukémie (včetně infiltrace centrálního nervového systému)

Kritéria pro zařazení:

1. Informovaný souhlas podepisuje subjekt.
2. Věk 18 až 65 let.
3. Recidivující nebo refrakterní akutní lymfoblastická leukémie (ALL), podle čínských pokynů pro diagnostiku a léčbu akutní lymfoblastické leukémie u dospělých (2021) ti, kteří potřebují splnit jednu z následujících podmínek: (1)refrakterní leukémie: nedosažení CR /CRi po standardní indukční terapii (obecně označované jako 4týdenní režim nebo režim Hyper-CVAD). (2) Recidiva leukémie: pacienti, kteří již dosáhli CR, mají v periferní krvi nebo kostní dřeni primitivní buňky (proporce > 5 %). (3)Pacienti s Ph+ ALL jsou způsobilí, pokud nedosáhnou CR po alespoň dvou liniích terapie TKI nebo relapsu po CR (kromě těch, kteří netolerují terapii TKI, mají kontraindikaci terapie TKI nebo mají mutace T315i). (4) Relaps po autologní nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).
4. Kostní dřeň s ≥ 5 % lymfoblastů podle morfologického hodnocení při screeningu (morfologické vyšetření)
5. Exprese tumoru CD19 prokázaná v kostní dřeni průtokovou cytometrií
6. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 až 1.
7. Adekvátní orgánová funkce při screeningu definovaná jako: a. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle echokardiogramu. b. Kreatinin ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroft a Gault). c.ALT a AST≤3×ULN, celkový bilirubin ≤2×ULN. d. dušnost (CTCAE v5.0) ≤ 1. stupeň (dušnost při střední aktivitě) a saturace krve kyslíkem > 91 % bez inhalace kyslíku, jak stanovili vyšetřovatelé.
8. Cévní podmínky pro aferézu.
9. Ženy ve fertilním věku, které mají negativní těhotenský test na krevní lidský choriový gonadotropin (HCG) (imunofluorescence) během období screeningu a které souhlasí s používáním účinné antikoncepce po dobu alespoň 1 roku po infuzi; muži, jejichž partnerkou je žena ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​metody antikoncepce po dobu nejméně 1 roku po infuzi a zdržet se darování spermatu
10. Odhadovaná doba přežití je více než 3 měsíce

Kritéria vyloučení:

1. Izolovaný relaps extramedulárního onemocnění (kromě infiltrace centrálního nervového systému).
2. Přítomnost dalších nádorů, které nebyly eradikovány během 5 let před screeningem, který zkoušející hodnotí, může mít potenciální dopad na nádor.
3. Má v minulosti nebo ve screeningu jiná onemocnění CNS než toto onemocnění, jako je epilepsie, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakákoli autoimunitní onemocnění související s CNS.
4. Podstoupil předchozí léčbu anti-CD19, kromě leukemických buněk s pozitivním podílem CD19 ≥80 %.
5. Terapeutické systémové dávky hormonu byly zastaveny < 72 hodin před aferézou. Jsou však povoleny následující fyziologické substituční dávky hormonu: < 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní množství jiných steroidních hormonů.
6. Přijatá infuze dárcovských lymfocytů (DLI) během 6 týdnů před infuzí ssCART-19
7. Radioterapie před infuzí ssCART-19: Místo ozařování mimo CNS dokončeno < 2 týdny před infuzí ssCART-19; Radiace řízená CNS dokončena < 8 týdnů před infuzí ssCART-19.
8. Během 4 týdnů před odběrem monocytů byl léčen jakoukoliv protilátkou proti T lymfocytům.
9. Pacienti splňující jakýkoli z povrchových antigenů hepatitidy B (HBsAg) a/nebo e antigen hepatitidy (HBeAg) pozitivní, protilátky hepatitidy B e (HBe-Ab) a/nebo jádrové protilátky hepatitidy B (HBc-Ab) pozitivní a HBV-DNA kopie jsou více než spodní limit detekce, protilátky proti hepatitidě C (HCV-Ab) pozitivní a kopie HCV-DNA jsou vyšší než spodní limit detekce, anti-treponemia pallidum protilátky (TP-Ab) pozitivní, virus lidské imunodeficience ( HIV) pozitivní na protilátky, kopie EBV-DNA a CMV-DNA přesahují spodní hranici detekce.
10. Pacienti s aktivními infekcemi nebo nekontrolovanými infekcemi, které vyžadovaly systémovou léčbu při screeningu (s výjimkou mírných infekcí močových cest a infekcí horních cest dýchacích).
11. Před podepsáním informovaného souhlasu jste měli srdeční angioplastiku nebo zavedení stentu během 12 měsíců nebo jste měli III-IV městnavé srdeční selhání (NYHA), nebo jste měli infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris nebo jiné srdeční onemocnění, které bylo vyšetřovatelem zjištěno jako nezpůsobilé k zařazení do 6 měsíců nebo QTc interval ≥ 480 ms (QTc interval vypočítaný podle Fridericia vzorce) během screeningu, hypertenze, která nebyla kontrolována standardní léčbou (systolický ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) nebo plicní hypertenze .
12. Pacienti mají systémová onemocnění, která výzkumníci posoudili jako nestabilní: včetně, ale bez omezení na ně, závažných onemocnění jater, ledvin nebo metabolických onemocnění vyžadujících lékařskou léčbu.
13. Pacienti s aktivním nebo nekontrolovaným autoimunitním onemocněním, primární nebo sekundární imunodeficiencí.
14. Měl závažnou okamžitou hypersenzitivní reakci na jakýkoli lék použitý v této studii.
15. Byl léčen živou vakcínou během 6 týdnů před screeningem.
16. Těhotné nebo kojící ženy.
17. Anamnéza autoimunitních onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes) vyžadující systémové imunosupresivní/systémové onemocnění modifikující léky během posledních 2 let
18. Pacienti s anamnézou alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk během 12 týdnů před aferézou, akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo středně závažná až závažná chronická GVHD během 4 týdnů před screeningem; Pacienti, kteří dostávali systémovou léčbu GVHD během 4 týdnů před infuzí.
19. Účast v jakékoli jiné studii a během 4 týdnů před screeningem jste dostali jakýkoli jiný hodnocený lék.
20. Pacienti s jinými stavy, které činí pacienty nevhodnými pro tuto studii, jak posoudil zkoušející.