HAIC v kombinaci s Adebrelimabem plus Apatinib jako léčba první linie pro HCC v BCLC stadium C: Otevřená, jednoramenná studie fáze II

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti se dobrovolně zapsali do studie a podepsali informovaný souhlas;
2. ≥18 let (počítáno k datu podpisu informovaného souhlasu), muži i ženy;
3. Pacienti s hepatocelulárním karcinomem diagnostikovaným podle diagnostických kritérií EASL/AASLD, patohistologického nebo cytologického potvrzení;
4. Subjekty musí být schopny poskytnout čerstvou nebo archivovanou nádorovou tkáň (tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu [FFPE] nebo alespoň 5 nebarvených sklíček FFPE) a jejich zprávu o patologii. Pokud subjekt může poskytnout méně než 5 neobarvených sklíček nebo pokud nádorová tkáň není dostupná (např. vyčerpaná z důvodu předchozího diagnostického testování), může být zápis povolen případ od případu po diskusi;
5. Barcelona Clinical Liver Cancer Staging (BCLC, viz příloha 1) stadium C a není vhodné k operaci nebo progredovalo po operaci a/nebo lokální léčbě;
6. Pacienti, u kterých došlo k progresi po lokální terapii, kde lokální terapie (včetně, ale bez omezení na ně, chirurgického zákroku, radioterapie, embolizace jaterní artérie, TACE, perfuze jaterní arterie, radiofrekvenční ablace, kryoablace nebo perkutánní injekce etanolu) byla dokončena alespoň 4 týdny před základní zobrazovací sken a tam, kde se toxické reakce (jiné než alopecie) způsobené lokální terapií musí zotavit podle kritérií Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) Národního institutu pro rakovinu ≤ stupeň 1;
7. nepodstoupily žádnou předchozí systémovou léčbu HCC
8. Alespoň jedna měřitelná léze (délka spirálního CT skenu ≥ 10 mm nebo krátký průměr zvětšené lymfatické uzliny ≥ 15 mm podle RECIST v1.1; léze dříve léčené lokalizovanou terapií lze použít jako cílové léze po definitivní progresi podle RECIST v1. 1).
9. Třída funkce jater Child-Pugh (viz příloha 2): Stupeň A nebo B.
10. skóre fyzického stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2 (viz příloha 3 pro bodovací kritéria ECOG);
11. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů;
12. Funkce hlavních orgánů je v zásadě normální
13. Pokud má pacient aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) a je ochoten dostávat antivirovou léčbu (na základě místního standardu péče, např. entekavir) po celou dobu trvání studie, o zařazení rozhodne individuálně. lékař se sledováním počtu virových kopií; Pacienti s pozitivní ribonukleovou kyselinou (RNA) virem hepatitidy C (HCV) musí dostávat antivirovou léčbu podle standardních místních pokynů pro léčbu a mít jaterní funkce v rámci elevace 1. stupně CTCAE;
14. Ženy ve fertilním věku: musí souhlasit s tím, že se zdrží (vyhýbají se heterosexuálnímu styku) nebo budou používat spolehlivou a účinnou metodu antikoncepce po dobu nejméně 120 dnů od podpisu formuláře informovaného souhlasu až do podání poslední dávky studovaného léku. musí mít negativní sérový HCG test do 7 dnů před zahájením studijní léčby; a nesmí kojit. Pacientka je považována za plodnou, pokud má menstruaci, ještě nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace, aniž by byl zjištěn jiný důvod než menopauza) a nepodstoupila sterilizační proceduru (např. nebo bilaterální salpingo-ooforektomie).
15. Pacienti mužského pohlaví, jejichž partnerkou je žena ve fertilním věku, musí souhlasit s tím, že se zdrží sexu nebo budou používat spolehlivou a účinnou metodu antikoncepce po dobu nejméně 120 dnů od podpisu formuláře informovaného souhlasu do poslední dávky studovaného léku. Muži také musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma ve stejném časovém období. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné, musí používat kondomy a žádnou jinou metodu antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Známý hepatobiliární buněčný karcinom, sarkomatoidní HCC, smíšený buněčný karcinom a fibroblastický laminární buněčný karcinom; a jiné aktivní maligní nádory jiné než HCC během 5 let nebo souběžně. Mohou být zařazeny vyléčené omezené nádory, jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ prostaty, karcinom in situ děložního čípku a karcinom in situ prsu;
2. Pacienti, kteří se připravují na transplantaci orgánů nebo alogenní transplantaci kostní dřeně nebo ji již dříve podstoupili;
3. dostávali jinou experimentální lékovou terapii během 28 dnů před zahájením studijní léčby;
4. Pacienti s klinicky symptomatickým středně těžkým nebo těžkým ascitem, tj. vyžadující terapeutickou punkci nebo drenáž nebo Child-Pugh skóre >2 (kromě těch, kteří mají na zobrazení pouze malé množství ascitu, ale bez klinických příznaků); nekontrolovaný nebo střední nebo větší pleurální výpotek, perikardiální výpotek;
5. Anamnéza gastrointestinálního krvácení nebo jednoznačný sklon ke gastrointestinálnímu krvácení během 6 měsíců před zahájením studijní léčby;
6. břišní píštěl, gastrointestinální perforace nebo abdominální absces během 6 měsíců před zahájením studijní léčby;
7. Známé dědičné nebo získané krvácení (např. poruchy koagulace) nebo trombotické tendence, jako u pacientů s hemofilií; současné nebo nedávné (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) užívání plné dávky perorálních nebo injekčních antikoagulačních nebo trombolytických léků pro terapeutické účely (profylaktické použití nízké dávky aspirinu, nízkomolekulárního heparinu je povoleno);
8. prodělali trombotickou nebo embolickou příhodu, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodné ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), plicní embolie atd., během 6 měsíců před zahájením studijní léčby;
9. Máte klinický srdeční stav nebo onemocnění, které není dobře kontrolováno, jako je: (1) srdeční nedostatečnost třídy II nebo vyšší podle kritérií New York Heart Association (NYHA); (2) nestabilní angina pectoris; (3) infarkt myokardu 1 rok před zahájením studijní léčby;(4) klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci;
10. Hypertenze, která není dobře kontrolována antihypertenzní medikací, což umožňuje dosažení výše uvedených parametrů pomocí antihypertenzní terapie; předchozí hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie;
11. závažné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby; těžké, nezhojené nebo zející rány, stejně jako aktivní vředy nebo neléčené zlomeniny kostí; velký chirurgický výkon (jiný než diagnostický) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby velkého chirurgického výkonu během období studie;
12. neschopnost spolknout tablety, malabsorpční syndrom nebo jakýkoli stav, který narušuje gastrointestinální absorpci; anamnéza střevní obstrukce a/nebo anamnéza klinických známek nebo příznaků gastrointestinální obstrukce, včetně neúplné obstrukce související s již existujícími stavy nebo vyžadující rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu, během 6 měsíců před zahájením studijní léčby: v době počáteční diagnózy, pokud existuje neúplná obstrukce/obstrukční syndrom/příznak/symptom střevní obstrukce Pacienti mohou být způsobilí pro zařazení do studie, pokud dostanou definitivní (chirurgickou) léčbu ke zmírnění příznaků;
13. Důkaz intraabdominálního pneumoperitonea, který nelze vysvětlit punkcí nebo nedávným chirurgickým zákrokem;
14. předchozí nebo současné metastázy centrálního nervového systému; metastatické onemocnění postihující hlavní dýchací cesty nebo krevní cévy (např. kompletní uzávěr portálního kmene nebo duté žíly v důsledku nádorové invaze, což znamená soutok slezinné žíly a horní mezenterické žíly a rozdělení jaterní portální žíly na pravou a levou větev) nebo centrálně umístěný, velký mediastinální nádor hmoty (<30 mm od hřebene krční kosti);
15. Osoby s anamnézou jaterní encefalopatie; současná souběžná intersticiální pneumonie nebo intersticiální plicní onemocnění nebo předchozí anamnéza intersticiální pneumonie nebo intersticiální plicní choroby vyžadující hormonální léčbu nebo jiné stavy, které mohou interferovat s posouzením a léčbou imunitně podmíněné plicní toxicity, jako je plicní fibróza, mechanizovaná pneumonitida (např. , okluzivní bronchiektázie), pneumokonióza, pneumonitida související s léky, idiopatická pneumonitida nebo v případě screeningových skenů počítačovou tomografií (CT) hrudníku Subjekty se známkami aktivní pneumonie viditelnými na grafu nebo těžce narušenou plicní funkcí, u kterých bylo povoleno mít radiační pneumonitidu v radiačním poli; aktivní tuberkulóza;
16. Přítomnost aktivního autoimunitního onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění s potenciálem k relapsu (včetně, ale bez omezení na: autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonitidy, uveitidy, enteritidy, zánětu hypofýzy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy [jedinci, kteří mohou být kontrolováni může být zahrnuta pouze hormonální substituční terapie]); Mohou být zahrnuti jedinci, kteří trpí onemocněním kůže, které nevyžaduje systémovou léčbu, jako je vitiligo, psoriáza, alopecia areata, kontrolovaný diabetes mellitus I. typu léčené inzulinem nebo astma, které zcela vymizelo v dětství a nevyžaduje žádnou intervenci v dospělosti; astmatici vyžadující lékařskou intervenci bronchodilatátory nemusí být zahrnuti;
17. Použití imunosupresivní nebo systémové hormonální terapie pro imunosupresi během 14 dnů před zahájením studijní léčby (dávka >10 mg/den prednisonu nebo jiného ekvipotentního hormonu);
18. Použití silných induktorů CYP3A4/ CYP2C19 včetně rifampicinu (a jeho analogů) a guanfacinu nebo silných inhibitorů CYP3A4/ CYP2C19 během 14 dnů před zahájením studijní léčby;
19. Známá anamnéza těžké alergie na jakoukoli monoklonální protilátku, antiangiogenezi cílený lék;
20. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii; terapeutická antibiotika podávaná perorálně nebo intravenózně během 2 týdnů před zahájením studijní léčby (pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo exacerbace CHOPN jsou způsobilí k účasti ve studii);
21. Pacienti s vrozenou nebo získanou imunitní nedostatečností (např. infikovaní HIV);
22. Souběžná infekce hepatitidou B a hepatitidou C;
23. Předchozí léčba jinými protilátkami proti PD-1 nebo jinými imunoterapiemi zaměřenými na PD-1/PD-L1 nebo předchozí léčba apatinibem;
24. dostal živou atenuovanou vakcínu během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládá potřebu takové vakcíny během léčby adebenosumabem nebo během 60 dnů od poslední dávky adebenosumabu
25. podle úsudku zkoušejícího má pacient další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo způsobit její násilné ukončení v jejím průběhu, jako je alkoholismus, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně psychiatrických onemocnění), která vyžadují komorbidní léčbu , závažné abnormality laboratorních testů, doprovodné rodinné nebo sociální faktory, které by mohly ovlivnit bezpečnost pacienta.