HAIC gecombineerd met adebrelimab plus apatinib als eerstelijnsbehandeling voor HCC in BCLC fase C: een open-label, eenarmige, fase II-studie

Inclusiecriteria:

1. Patiënten namen vrijwillig deel aan het onderzoek en ondertekenden een formulier voor geïnformeerde toestemming;
2. ≥18 jaar oud (gerekend op de datum van ondertekening van de geïnformeerde toestemming), zowel mannelijk als vrouwelijk;
3. Patiënten met hepatocellulair carcinoom gediagnosticeerd volgens de diagnostische criteria van EASL/AASLD, pathohistologische of cytologische bevestiging;
4. De proefpersonen moeten vers of gearchiveerd tumorweefsel (in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde [FFPE] weefselblokken of ten minste vijf ongekleurde FFPE-glaasjes) en hun pathologierapport kunnen overleggen. Als de proefpersoon minder dan vijf ongekleurde objectglaasjes kan leveren of als er geen tumorweefsel beschikbaar is (bijvoorbeeld uitgeput vanwege eerdere diagnostische tests), kan inschrijving per geval na overleg worden toegestaan;
5. Barcelona Clinical Liver Cancer Staging (BCLC, zie bijlage 1) stadium C en niet geschikt voor operatie of verergerd na operatie en/of lokale behandeling;
6. Patiënten bij wie progressie is opgetreden na lokale therapie, waarbij lokale therapie (inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, radiotherapie, embolisatie van de leverslagader, TACE, perfusie van de leverslagader, radiofrequente ablatie, cryoablatie of percutane ethanolinjectie) ten minste 4 weken vóór de behandeling is voltooid de basislijnbeeldvormingsscan en waarbij toxische reacties (anders dan alopecia) als gevolg van lokale therapie moeten zijn hersteld tot de classificatie van het National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) ≤ Graad 1;
7. geen eerdere systemische therapie voor HCC hebben gekregen
8. Ten minste één meetbare laesie (spiraalvormige CT-scanlengte ≥ 10 mm of korte diameter van vergrote lymfeklier ≥ 15 mm volgens RECIST v1.1; laesies die eerder zijn behandeld met gelokaliseerde therapie kunnen worden gebruikt als doellaesies na definitieve progressie volgens RECIST v1. 1).
9. Child-Pugh-leverfunctieklasse (zie bijlage 2): Graad A of B.
10. Fysieke statusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 2 (zie bijlage 3 voor ECOG-scorecriteria);
11. Verwachte overleving ≥ 12 weken;
12. De belangrijkste orgaanfuncties zijn in principe normaal
13. Als de patiënt een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) heeft en bereid is antivirale therapie te krijgen (gebaseerd op de lokale zorgstandaard, bijvoorbeeld entecavir) gedurende de gehele duur van het onderzoek, zal de deelname op individuele basis worden bepaald door de arts. arts, met monitoring van het aantal virale kopieën; Hepatitis C-virus (HCV)-ribonucleïnezuur (RNA)-positieve patiënten moeten antivirale therapie krijgen volgens de standaard lokale behandelrichtlijnen en een leverfunctie hebben binnen een CTCAE-graad 1-verhoging;
14. Vrouwen die zwanger kunnen worden: moeten ermee instemmen zich te onthouden (het vermijden van heteroseksuele gemeenschap) of een betrouwbare, effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende ten minste 120 dagen vanaf het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Moet binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatieve serum-HCG-test hebben; en mag geen borstvoeding geven. Een vrouwelijke patiënt wordt als vruchtbaar beschouwd als zij menstrueert, de postmenopauze nog niet heeft bereikt (≥12 opeenvolgende maanden zonder menstruatie, zonder enige andere reden dan de menopauze) en geen sterilisatieprocedure heeft ondergaan (bijv. hysterectomie, bilaterale afbinden van de eileiders, of bilaterale salpingo-ovariëctomie).
15. Voor mannelijke patiënten van wie de partner een vrouw is die zwanger kan worden, moeten zij ermee instemmen zich te onthouden van seks of een betrouwbare, effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende ten minste 120 dagen vanaf het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke proefpersonen moeten er ook mee instemmen om gedurende dezelfde periode geen sperma te doneren. Mannelijke proefpersonen van wie de partner zwanger is, zijn verplicht condooms te gebruiken en geen andere anticonceptiemethode.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekend hepatobiliair celcarcinoom, sarcomatoïde HCC, gemengd celcarcinoom en fibroblastisch laminair celcarcinoom; en andere actieve kwaadaardige tumoren anders dan HCC binnen 5 jaar of gelijktijdig. Genezen beperkte tumoren zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcarcinoom van de huid, oppervlakkig blaascarcinoom, carcinoma in situ van de prostaat, carcinoma in situ van de baarmoederhals en carcinoma in situ van de borst kunnen worden opgenomen;
2. Patiënten die zich voorbereiden op een orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie of deze eerder hebben ondergaan;
3. Binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling een andere experimentele medicamenteuze behandeling hebben gekregen;
4. Degenen met klinisch symptomatische matige of ernstige ascites, d.w.z. die een therapeutische punctie of drainage vereisen, of een Child-Pugh-score >2 (behalve degenen met slechts een kleine hoeveelheid ascites bij beeldvorming maar zonder klinische symptomen); ongecontroleerde of matige of grotere pleurale effusie, pericardiale effusie;
5. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen of een duidelijke neiging tot gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;
6. Buikfistel, gastro-intestinale perforatie of abces in de buik binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;
7. Bekende erfelijke of verworven bloedingen (bijv. stollingsstoornissen) of trombotische neigingen, zoals bij patiënten met hemofilie; huidig ​​of recent (binnen 10 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling) gebruik van volledige dosis orale of injecteerbare anticoagulantia of trombolytische medicijnen voor therapeutische doeleinden (profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine, laagmoleculaire heparine is toegestaan);
8. Een trombotisch of embolisch voorval heeft gehad, zoals een cerebrovasculair accident (inclusief TIA, hersenbloeding, herseninfarct), longembolie, enz., binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling;
9. Een klinische hartaandoening of ziekte heeft die niet goed onder controle is, zoals: (1) hartinsufficiëntie van klasse II of hoger volgens de criteria van de New York Heart Association (NYHA); (2) instabiele angina pectoris; (3) een myocardinfarct binnenin 1 jaar vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling; (4) klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmie die behandeling of interventie vereist;
10. Hypertensie die niet goed onder controle kan worden gehouden door antihypertensiva, waardoor bovengenoemde parameters kunnen worden bereikt door het gebruik van antihypertensiva; eerdere hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie;
11. Ernstige vasculaire ziekte (bijvoorbeeld een aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling; ernstige, niet-genezen of gapende wonden, evenals actieve zweren of onbehandelde botbreuken; grote chirurgische ingreep (anders dan diagnostisch) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling of het anticiperen op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de onderzoeksperiode;
12. onvermogen om tabletten door te slikken, malabsorptiesyndroom of een aandoening die de gastro-intestinale absorptie verstoort; voorgeschiedenis van darmobstructie en/of voorgeschiedenis van klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie, waaronder onvolledige obstructie gerelateerd aan reeds bestaande aandoeningen of die routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding vereisen, binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling: op het moment van de initiële diagnose als er sprake is van een onvolledig obstructie/obstructiesyndroom/darmobstructieteken/symptoom. Patiënten kunnen in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek als zij een definitieve (chirurgische) behandeling krijgen om de symptomen te verminderen;
13. Bewijs van intra-abdominaal pneumoperitoneum dat niet kan worden verklaard door een punctie of recente chirurgische ingreep;
14. eerdere of huidige metastasen van het centrale zenuwstelsel; gemetastaseerde ziekte waarbij belangrijke luchtwegen of bloedvaten betrokken zijn (bijv. volledige occlusie van de poortstam of vena cava als gevolg van tumorinvasie, wat verwijst naar de samenvloeiing van de miltader en de superieure mesenteriale ader, en de verdeling van de leverpoortader in rechter en linker takken) of centraal gelegen, grote mediastinale tumor massa's (<30 mm vanaf de crural-kam);
15. Personen met een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie; huidige gelijktijdige interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte, of een voorgeschiedenis van interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte waarvoor hormonale therapie nodig is, of andere aandoeningen die de beoordeling en behandeling van immuungerelateerde longtoxiciteit kunnen verstoren, zoals longfibrose, gemechaniseerde pneumonitis (bijv. occlusieve bronchiëctasie), pneumoconiose, geneesmiddelgeassocieerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis, of, in het geval van screening, computertomografie (CT)-scans van de borst. Proefpersonen met tekenen van actieve pneumonie zichtbaar op de kaart of ernstig verminderde longfunctie, waarbij wordt toegestaan ​​dat ze stralingspneumonitis hebben gehad in het stralingsveld; actieve tuberculose;
16. Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte met kans op terugval (waaronder, maar niet beperkt tot: auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonitis, uveïtis, enteritis, ontsteking van de hypofyse, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie [proefpersonen die onder controle kunnen worden gehouden door alleen hormoonsubstitutietherapie kan worden opgenomen]); Proefpersonen die lijden aan een huidaandoening waarvoor geen systemische behandeling nodig is, zoals vitiligo, psoriasis, alopecia areata, gecontroleerde diabetes mellitus type I, behandeld met insuline of astma, die volledig is verdwenen in de kindertijd en waarvoor geen enkele interventie op volwassen leeftijd nodig is, kunnen worden opgenomen; astmapatiënten die medische interventie met luchtwegverwijders nodig hebben, mogen niet in aanmerking worden genomen;
17. Gebruik van immunosuppressieve of systemische hormoontherapie voor immunosuppressie binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling (dosis >10 mg/dag prednison of ander gelijkwaardig hormoon);
18. Gebruik van sterke CYP3A4/CYP2C19-inductoren, waaronder rifampicine (en zijn analogen) en guanfacine, of sterke CYP3A4/CYP2C19-remmers binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;
19. Bekende voorgeschiedenis van ernstige allergie voor een monoklonaal antilichaam, anti-angiogenese-medicijn;
20. Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking; therapeutische antibiotica die oraal of intraveneus worden toegediend binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling (patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van urineweginfectie of verergering van COPD komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek);
21. Patiënten met een aangeboren of verworven immuundeficiëntie (bijvoorbeeld HIV-geïnfecteerd);
22. Co-infectie met Hepatitis B en Hepatitis C;
23. Voorafgaande behandeling met andere anti-PD-1-antilichamen of andere immuuntherapieën gericht op PD-1/PD-L1, of eerdere behandeling met apatinib;
24. binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling een levend verzwakt vaccin heeft gekregen of verwacht dat een dergelijk vaccin nodig is tijdens de behandeling met adebenosumab of binnen 60 dagen na de laatste dosis adebenosumab
25. naar het oordeel van de onderzoeker heeft de patiënt andere factoren die de resultaten van het onderzoek kunnen beïnvloeden of ervoor kunnen zorgen dat dit onderzoek halverwege gedwongen wordt beëindigd, zoals alcoholisme, drugsmisbruik, andere ernstige ziekten (waaronder psychiatrische ziekten) die een comorbide behandeling vereisen , ernstige afwijkingen in laboratoriumtests, bijkomende familiale of sociale factoren, die de veiligheid van de patiënt in gevaar zouden kunnen brengen.