HAIC combinado com Adebrelimabe mais Apatinibe como tratamento de primeira linha para CHC em BCLC estágio C: um estudo aberto, de braço único, de fase II

Critério de inclusão:

1. Os pacientes inscreveram-se voluntariamente no estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido;
2. ≥18 anos de idade (contados na data da assinatura do consentimento informado), tanto masculino quanto feminino;
3. Pacientes com carcinoma hepatocelular diagnosticado pelos critérios diagnósticos EASL/AASLD, confirmação histopatológica ou citológica;
4. Os indivíduos devem ser capazes de fornecer tecido tumoral fresco ou arquivado (blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina [FFPE] ou pelo menos 5 lâminas FFPE não coradas) e seu relatório de patologia. Se o sujeito puder fornecer menos de 5 lâminas não coradas ou se o tecido tumoral não estiver disponível (por exemplo, esgotado devido a testes diagnósticos anteriores), a inscrição poderá ser permitida caso a caso, após discussão;
5. Estadiamento Clínico do Câncer de Fígado de Barcelona (BCLC, ver Anexo 1) estágio C e não adequado para cirurgia ou progrediu após cirurgia e/ou tratamento local;
6. Pacientes que progrediram após a terapia local, onde a terapia local (incluindo, mas não se limitando a, cirurgia, radioterapia, embolização da artéria hepática, TACE, perfusão da artéria hepática, ablação por radiofrequência, crioablação ou injeção percutânea de etanol) foi concluída pelo menos 4 semanas antes da a varredura de imagem de base e onde as reações tóxicas (exceto alopecia) devido à terapia local devem ter recuperado a classificação dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute versão 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) ≤ Grau 1;
7. não ter recebido qualquer terapia sistêmica anterior para CHC
8. Pelo menos uma lesão mensurável (comprimento de tomografia computadorizada em espiral ≥ 10 mm ou diâmetro curto de linfonodo aumentado ≥ 15 mm de acordo com RECIST v1.1; lesões previamente tratadas com terapia localizada podem ser usadas como lesões-alvo após progressão definitiva de acordo com RECIST v1. 1).
9. Classe de função hepática Child-Pugh (ver Anexo 2): Grau A ou B.
10. Pontuação do estado físico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (ver Anexo 3 para critérios de pontuação do ECOG);
11. Sobrevida esperada ≥ 12 semanas;
12. A função dos principais órgãos é basicamente normal
13. Se o paciente tiver infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) e estiver disposto a receber terapia antiviral (com base no padrão local de atendimento, por exemplo, entecavir) durante toda a duração do estudo, a inscrição será determinada individualmente pelo médico, com monitoramento do número de cópias virais; Pacientes positivos para ácido ribonucleico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV) devem estar recebendo terapia antiviral de acordo com as diretrizes de tratamento locais padrão e ter função hepática dentro da elevação de grau 1 do CTCAE;
14. Mulheres com potencial para engravidar: devem concordar em se abster (evitar relações heterossexuais) ou usar um método contraceptivo confiável e eficaz por pelo menos 120 dias a partir do momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido até após a última dose do medicamento do estudo. Deve ter um teste sérico de HCG negativo 7 dias antes do início do tratamento do estudo; e não deve estar amamentando. Uma paciente do sexo feminino é considerada fértil se estiver menstruada, ainda não atingiu o status de pós-menopausa (≥12 meses consecutivos sem menstruação, sem nenhuma outra razão além da menopausa identificada) e não foi submetida a um procedimento de esterilização (por exemplo, histerectomia, laqueadura tubária bilateral, ou salpingo-ooforectomia bilateral).
15. Para pacientes do sexo masculino cujo parceiro é uma mulher com potencial para engravidar, eles devem concordar em se abster de sexo ou usar um método contraceptivo confiável e eficaz por pelo menos 120 dias a partir do momento da assinatura do termo de consentimento informado até a última dose do medicamento do estudo. Os indivíduos do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma durante o mesmo período. Indivíduos do sexo masculino cujas parceiras estão grávidas são obrigados a usar preservativos e nenhum outro método contraceptivo.

Critério de exclusão:

1. Carcinoma de células hepatobiliares conhecido, CHC sarcomatóide, carcinoma de células mistas e carcinoma de células laminares fibroblástico; e outros tumores malignos ativos que não sejam CHC dentro de 5 anos ou simultaneamente. Tumores limitados curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma escamoso da pele, carcinoma superficial da bexiga, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma in situ da mama podem ser inscritos;
2. Pacientes que estão se preparando ou já foram submetidos a transplante de órgão ou medula óssea alogênica;
3. Receberam outra terapia medicamentosa experimental nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo;
4. Aqueles com ascite moderada ou grave clinicamente sintomática, ou seja, necessitando de punção ou drenagem terapêutica ou escore de Child-Pugh >2 (exceto aqueles com apenas uma pequena quantidade de ascite na imagem, mas sem sintomas clínicos); derrame pleural não controlado ou moderado ou maior, derrame pericárdico;
5. História de sangramento gastrointestinal ou propensão definitiva para sangramento gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo;
6. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso abdominal nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo;
7. Sangramento hereditário ou adquirido conhecido (por exemplo, distúrbios de coagulação) ou tendências trombóticas, como em pacientes com hemofilia; uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de dose completa oral ou injetável anticoagulante ou medicamentos trombolíticos para fins terapêuticos (uso profilático de aspirina em baixas doses, heparina de baixa molécula é permitido);
8. Tiveram um evento trombótico ou embólico, como acidente cerebrovascular (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc., nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo;
9. Ter uma condição clínica ou doença cardíaca que não esteja bem controlada, como:(1) insuficiência cardíaca classe II ou superior de acordo com os critérios da New York Heart Association (NYHA);(2) angina de peito instável;(3) infarto do miocárdio dentro 1 ano antes do início do tratamento do estudo; (4) arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa que requer tratamento ou intervenção;
10. Hipertensão não bem controlada com medicação anti-hipertensiva, permitindo atingir os parâmetros acima mencionados através do uso de terapia anti-hipertensiva; crise hipertensiva prévia ou encefalopatia hipertensiva;
11. Doença vascular grave (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo; feridas graves, não cicatrizadas ou abertas, bem como úlceras ativas ou fraturas ósseas não tratadas; procedimento cirúrgico de grande porte (exceto diagnóstico) nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico de grande porte durante o período do estudo;
12. incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que interfira na absorção gastrointestinal; história de obstrução intestinal e/ou história de sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal, incluindo obstrução incompleta relacionada a condições pré-existentes ou que requerem hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda, nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo: no momento do diagnóstico inicial, se houver uma obstrução/síndrome de obstrução incompleta/sinal/sintoma de obstrução intestinal. Os pacientes podem ser elegíveis para inscrição no estudo se receberem tratamento definitivo (cirúrgico) para diminuir os sintomas;
13. Evidência de pneumoperitônio intra-abdominal que não pode ser explicado por punção ou intervenção cirúrgica recente;
14. metástases anteriores ou atuais no sistema nervoso central; doença metastática envolvendo as principais vias aéreas ou vasos sanguíneos (por ex. oclusão completa do tronco portal ou veia cava devido à invasão tumoral, que se refere à confluência da veia esplênica e da veia mesentérica superior, e à divisão da veia porta hepática em ramos direito e esquerdo) ou grande tumor mediastinal de localização central massas (<30 mm da crista crural);
15. Pessoas com história de encefalopatia hepática; pneumonia intersticial concomitante atual ou doença pulmonar intersticial, ou história prévia de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial que requer terapia hormonal, ou outras condições que possam interferir no julgamento e tratamento da toxicidade pulmonar imunomediada, como fibrose pulmonar, pneumonite mecanizada (por exemplo, , bronquiectasia oclusiva), pneumoconiose, pneumonite associada a medicamentos, pneumonite idiopática ou, no caso de exames de tomografia computadorizada (TC) de tórax. Indivíduos com evidência de pneumonia ativa visível no prontuário ou função pulmonar gravemente prejudicada, com permissão para ter tido pneumonite por radiação no campo de radiação; tuberculose ativa;
16. Presença de doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune com potencial de recidiva (incluindo, mas não limitado a: hepatite autoimune, pneumonite intersticial, uveíte, enterite, inflamação da glândula pituitária, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo [indivíduos que podem ser controlados por apenas terapia de reposição hormonal pode ser incluída]); Indivíduos que sofrem de uma doença de pele que não requer tratamento sistêmico, como vitiligo, psoríase, alopecia areata, diabetes mellitus tipo I controlado tratado com insulina ou asma que foi completamente resolvida na infância e não requer qualquer intervenção na idade adulta podem ser incluídos; asmáticos que necessitam de intervenção médica com broncodilatadores podem não ser incluídos;
17. Uso de terapia hormonal imunossupressora ou sistêmica para imunossupressão nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo (dose >10 mg/dia de prednisona ou outro hormônio equipotente);
18. Uso de indutores fortes do CYP3A4/CYP2C19, incluindo rifampicina (e seus análogos) e guanfacina ou inibidores fortes do CYP3A4/CYP2C19 nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo;
19. História conhecida de alergia grave a qualquer anticorpo monoclonal, medicamento antiangiogênese direcionado;
20. Infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave; antibióticos terapêuticos administrados por via oral ou intravenosa dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou exacerbação da DPOC são elegíveis para participação no estudo);
21. Pacientes com deficiência imunológica congênita ou adquirida (por exemplo, infectados pelo HIV);
22. Coinfecção com Hepatite B e Hepatite C;
23. Tratamento prévio com outros anticorpos anti-PD-1 ou outras imunoterapias direcionadas a PD-1/PD-L1, ou tratamento prévio com apatinibe;
24. recebeu uma vacina viva atenuada 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou prevê a necessidade dessa vacina durante o tratamento com adebenosumabe ou dentro de 60 dias após a última dose de adebenosumabe
25. no julgamento do investigador, o paciente tem outros fatores que podem afetar os resultados do estudo ou fazer com que este estudo seja encerrado à força no meio do estudo, como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doenças psiquiátricas) que requerem tratamento comórbido , anormalidades graves nos exames laboratoriais, fatores familiares ou sociais concomitantes, que afetariam a segurança do paciente.