HAIC combinado con adebrelimab más apatinib como tratamiento de primera línea para el CHC en el estadio C del BCLC: un estudio de fase II abierto, de un solo brazo

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes se inscribieron voluntariamente en el estudio y firmaron un formulario de consentimiento informado;
2. ≥18 años de edad (contados a la fecha de la firma del consentimiento informado), tanto masculino como femenino;
3. Pacientes con carcinoma hepatocelular diagnosticado mediante criterios diagnósticos EASL/AASLD, confirmación patohistológica o citológica;
4. Los sujetos deben poder proporcionar tejido tumoral fresco o archivado (bloques de tejido fijados con formalina e incluidos en parafina [FFPE] o al menos 5 portaobjetos FFPE sin teñir) y su informe patológico. Si el sujeto puede proporcionar menos de 5 portaobjetos sin teñir o si el tejido tumoral no está disponible (por ejemplo, agotado debido a pruebas de diagnóstico previas), se puede permitir la inscripción caso por caso después de una discusión;
5. Barcelona Clinical Liver Cancer Staging (BCLC, ver Anexo 1) estadio C y no apto para cirugía o progresado después de cirugía y/o tratamiento local;
6. Pacientes que han progresado después de la terapia local, donde la terapia local (que incluye, entre otros, cirugía, radioterapia, embolización de la arteria hepática, TACE, perfusión de la arteria hepática, ablación por radiofrecuencia, crioablación o inyección percutánea de etanol) se completó al menos 4 semanas antes de la exploración por imágenes de referencia y donde las reacciones tóxicas (distintas de la alopecia) debido a la terapia local deben haberse recuperado a la clasificación de los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer versión 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) ≤ Grado 1;
7. no haber recibido ninguna terapia sistémica previa para el CHC
8. Al menos una lesión medible (longitud de la tomografía computarizada en espiral ≥ 10 mm o diámetro corto del ganglio linfático agrandado ≥ 15 mm según RECIST v1.1; las lesiones previamente tratadas con terapia localizada se pueden utilizar como lesiones diana después de la progresión definitiva según RECIST v1. 1).
9. Clase de función hepática de Child-Pugh (ver Anexo 2): Grado A o B.
10. Puntuación del estado físico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (consulte el Anexo 3 para conocer los criterios de puntuación del ECOG);
11. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas;
12. La función de los órganos principales es básicamente normal.
13. Si el paciente tiene una infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) y está dispuesto a recibir terapia antiviral (según el estándar de atención local, por ejemplo, entecavir) durante toda la duración del estudio, la inscripción será determinada de forma individual por el médico, con seguimiento del número de copias virales; Los pacientes con ácido ribonucleico (ARN) positivo para el virus de la hepatitis C (VHC) deben recibir terapia antiviral de acuerdo con las pautas de tratamiento locales estándar y tener una función hepática dentro de la elevación de grado 1 de CTCAE;
14. Mujeres en edad fértil: deben aceptar abstenerse (evitar las relaciones heterosexuales) o utilizar un método anticonceptivo confiable y eficaz durante al menos 120 días desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta después de la última dosis del fármaco del estudio. Debe tener una prueba de HCG sérica negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; y no debe estar amamantando. Una paciente se considera fértil si está menstruando, aún no ha alcanzado el estado posmenopáusico (≥12 meses consecutivos sin menstruación, sin ningún motivo identificado aparte de la menopausia) y no se ha sometido a un procedimiento de esterilización (p. ej., histerectomía, ligadura de trompas bilateral, o salpingooforectomía bilateral).
15. Para los pacientes masculinos cuya pareja es una mujer en edad fértil, deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo confiable y eficaz durante al menos 120 días desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres también deben aceptar no donar esperma durante el mismo período de tiempo. Los sujetos masculinos cuyas parejas estén embarazadas deben usar condones y ningún otro método anticonceptivo.

Criterio de exclusión:

1. Carcinoma de células hepatobiliares, CHC sarcomatoide, carcinoma de células mixtas y carcinoma de células laminares fibroblásticos conocidos; y otros tumores malignos activos distintos del CHC dentro de los 5 años o al mismo tiempo. Se pueden inscribir tumores limitados curados tales como carcinoma de células basales de piel, carcinoma escamoso de piel, carcinoma superficial de vejiga, carcinoma in situ de próstata, carcinoma in situ de cuello uterino y carcinoma in situ de mama;
2. Pacientes que se están preparando para o se han sometido previamente a un trasplante de órgano o alogénico de médula ósea;
3. Haber recibido otra terapia con medicamentos experimentales dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
4. Aquellos con ascitis moderada o grave clínicamente sintomática, es decir, que requieren punción o drenaje terapéutico o puntuación de Child-Pugh >2 (excepto aquellos con solo una pequeña cantidad de ascitis en las imágenes pero sin síntomas clínicos); derrame pleural no controlado o moderado o mayor, derrame pericárdico;
5. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal o propensión definitiva a hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
6. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso abdominal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
7. Sangrado hereditario o adquirido conocido (p. ej., trastornos de la coagulación) o tendencias trombóticas, como en pacientes con hemofilia; uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) de medicamentos anticoagulantes o trombolíticos orales o inyectables en dosis completa con fines terapéuticos (se permite el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas, heparina de baja molécula);
8. Haber tenido un evento trombótico o embólico, como accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc., dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
9. Tiene una afección o enfermedad cardíaca clínica que no está bien controlada, como: (1) insuficiencia cardíaca de clase II o superior según los criterios de la New York Heart Association (NYHA); (2) angina de pecho inestable; (3) infarto de miocardio dentro 1 año antes del inicio del tratamiento del estudio; (4) arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiera tratamiento o intervención;
10. Hipertensión que no está bien controlada con medicamentos antihipertensivos, lo que permite alcanzar los parámetros anteriores mediante el uso de terapia antihipertensiva; crisis hipertensiva previa o encefalopatía hipertensiva;
11. Enfermedad vascular importante (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio; heridas graves, sin cicatrizar o abiertas, así como úlceras activas o fracturas óseas no tratadas; procedimiento quirúrgico mayor (que no sea de diagnóstico) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el período del estudio;
12. incapacidad para tragar tabletas, síndrome de malabsorción o cualquier condición que interfiera con la absorción gastrointestinal; antecedentes de obstrucción intestinal y/o antecedentes de signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal, incluida la obstrucción incompleta relacionada con afecciones preexistentes o que requieran hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda, dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio: en el momento del diagnóstico inicial si hay una obstrucción incompleta/síndrome de obstrucción/signo/síntoma de obstrucción intestinal. Los pacientes pueden ser elegibles para inscribirse en el estudio si reciben tratamiento (quirúrgico) definitivo para disminuir los síntomas;
13. Evidencia de neumoperitoneo intraabdominal que no puede explicarse por punción o intervención quirúrgica reciente;
14. metástasis previas o actuales del sistema nervioso central; enfermedad metastásica que afecta las principales vías respiratorias o vasos sanguíneos (p. ej. oclusión completa del tronco porta o vena cava debido a invasión tumoral, que se refiere a la confluencia de la vena esplénica y la vena mesentérica superior, y la división de la vena porta hepática en ramas derecha e izquierda) o tumor mediastínico grande de ubicación central masas (<30 mm desde la cresta crural);
15. Personas con antecedentes de encefalopatía hepática; neumonía intersticial concomitante actual o enfermedad pulmonar intersticial, o antecedentes previos de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial que requiera terapia hormonal, u otras condiciones que puedan interferir con el juicio y el tratamiento de la toxicidad pulmonar relacionada con el sistema inmunológico, como fibrosis pulmonar, neumonitis mecanizada (p. ej. , bronquiectasias oclusivas), neumoconiosis, neumonitis asociada a medicamentos, neumonitis idiopática o, en el caso de exploraciones por tomografía computarizada (TC) de tórax, Sujetos con evidencia de neumonía activa visible en el historial o función pulmonar gravemente deteriorada, a los que se les permitió haber tenido neumonitis por radiación en el campo de la radiación; tuberculosis activa;
16. Presencia de enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune con potencial de recaída (que incluyen, entre otros: hepatitis autoinmune, neumonitis intersticial, uveítis, enteritis, inflamación de la glándula pituitaria, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo [sujetos que pueden ser controlados por sólo se puede incluir la terapia de reemplazo hormonal]); Se podrán incluir sujetos que padezcan una afección de la piel que no requiera tratamiento sistémico como vitíligo, psoriasis, alopecia areata, diabetes mellitus tipo I controlada tratada con insulina o asma que se haya resuelto completamente en la infancia y no requiera ninguna intervención en la edad adulta; Es posible que no se incluyan los asmáticos que requieran intervención médica con broncodilatadores;
17. Uso de terapia hormonal sistémica o inmunosupresora para la inmunosupresión dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (dosis >10 mg/día de prednisona u otra hormona equipotente);
18. Uso de inductores potentes de CYP3A4/CYP2C19, incluida rifampicina (y sus análogos) y guanfacina o inhibidores potentes de CYP3A4/CYP2C19 dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
19. Historia conocida de alergia grave a cualquier anticuerpo monoclonal, fármaco dirigido a la angiogénesis;
20. Infección grave en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave; antibióticos terapéuticos administrados por vía oral o intravenosa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de infecciones del tracto urinario o exacerbación de la EPOC son elegibles para participar en el estudio);
21. Pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida (p. ej., infectados por VIH);
22. Coinfección con hepatitis B y hepatitis C;
23. Tratamiento previo con otros anticuerpos anti-PD-1 u otras inmunoterapias dirigidas a PD-1/PD-L1, o tratamiento previo con apatinib;
24. ha recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipa la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con adebenosumab o dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de adebenosumab
25. a juicio del investigador, el paciente tiene otros factores que pueden afectar los resultados del estudio o causar que este se termine por la fuerza a mitad de camino, como alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluidas enfermedades psiquiátricas) que requieren tratamiento comórbido. , anomalías graves en las pruebas de laboratorio, factores familiares o sociales concomitantes, que afectarían la seguridad del paciente.