HAIC combinato con Adebrelimab più Apatinib come trattamento di prima linea per l'HCC nello stadio C del BCLC: uno studio di fase II in aperto, a braccio singolo

Criterio di inclusione:

1. I pazienti si sono arruolati volontariamente nello studio e hanno firmato un modulo di consenso informato;
2. ≥18 anni di età (contati alla data della firma del consenso informato), sia maschi che femmine;
3. Pazienti con carcinoma epatocellulare diagnosticato secondo criteri diagnostici EASL/AASLD, conferma patoistologica o citologica;
4. I soggetti devono essere in grado di fornire tessuto tumorale fresco o archiviato (blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina [FFPE] o almeno 5 vetrini FFPE non colorati) e il loro referto patologico. Se il soggetto può fornire meno di 5 vetrini non colorati o se il tessuto tumorale non è disponibile (ad esempio, esaurito a causa di precedenti test diagnostici), l'arruolamento può essere consentito caso per caso dopo la discussione;
5. Barcelona Clinical Liver Cancer Staging (BCLC, vedere Allegato 1) stadio C e non idoneo all'intervento chirurgico o progredito dopo un intervento chirurgico e/o un trattamento locale;
6. Pazienti che hanno avuto progressione dopo la terapia locale, in cui la terapia locale (inclusa ma non limitata a chirurgia, radioterapia, embolizzazione dell'arteria epatica, TACE, perfusione dell'arteria epatica, ablazione con radiofrequenza, crioablazione o iniezione percutanea di etanolo) è stata completata almeno 4 settimane prima della terapia. la scansione di imaging di base e dove le reazioni tossiche (diverse dall'alopecia) dovute alla terapia locale devono essere rientrate nella valutazione dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) ≤ Grado 1;
7. non hanno ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per l'HCC
8. Almeno una lesione misurabile (lunghezza della TC spirale ≥ 10 mm o diametro corto del linfonodo ingrossato ≥ 15 mm secondo RECIST v1.1; le lesioni precedentemente trattate con terapia localizzata possono essere utilizzate come lesioni target dopo progressione definitiva secondo RECIST v1. 1).
9. Classe di funzionalità epatica Child-Pugh (vedere Allegato 2): Grado A o B.
10. Punteggio sullo stato fisico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2 (vedere Allegato 3 per i criteri di punteggio ECOG);
11. Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane;
12. La funzione degli organi principali è sostanzialmente normale
13. Se il paziente ha un'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) ed è disposto a ricevere una terapia antivirale (basata sullo standard di cura locale, ad es. entecavir) per l'intera durata dello studio, l'arruolamento sarà determinato su base individuale dal medico, con monitoraggio del numero di copie virali; I pazienti positivi all'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) devono ricevere una terapia antivirale secondo le linee guida di trattamento locali standard e avere una funzionalità epatica entro un aumento di grado 1 CTCAE;
14. Donne in età fertile: devono accettare di astenersi (evitare rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo affidabile ed efficace per almeno 120 giorni dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Deve avere un test HCG sierico negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; e non deve essere allattato al seno. Una paziente è considerata fertile se ha le mestruazioni, non ha ancora raggiunto lo stato postmenopausale (≥12 mesi consecutivi senza mestruazioni, senza alcun motivo diverso dalla menopausa identificato) e non è stata sottoposta a una procedura di sterilizzazione (ad esempio, isterectomia, legatura bilaterale delle tube, o salpingo-ovariectomia bilaterale).
15. Per i pazienti di sesso maschile la cui partner è una donna in età fertile, devono accettare di astenersi dal sesso o di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile ed efficace per almeno 120 giorni dal momento della firma del modulo di consenso informato fino all'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti di sesso maschile devono inoltre accettare di non donare lo sperma nello stesso periodo di tempo. I soggetti di sesso maschile le cui partner sono incinte sono tenuti a utilizzare il preservativo e nessun altro metodo contraccettivo.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma noto a cellule epatobiliari, HCC sarcomatoide, carcinoma a cellule miste e carcinoma fibroblastico a cellule laminari; e altri tumori maligni attivi diversi dall'HCC entro 5 anni o contemporaneamente. Possono essere arruolati tumori limitati curati come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma squamoso della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della prostata, carcinoma in situ della cervice e carcinoma in situ della mammella;
2. Pazienti che si stanno preparando o che sono stati precedentemente sottoposti a trapianto di organi o di midollo osseo allogenico;
3. aver ricevuto altra terapia farmacologica sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio;
4. Quelli con ascite clinicamente sintomatica moderata o grave, cioè che richiedono puntura o drenaggio terapeutico o punteggio Child-Pugh > 2 (ad eccezione di quelli con solo una piccola quantità di ascite all'imaging ma senza sintomi clinici); versamento pleurico incontrollato o moderato o maggiore, versamento pericardico;
5. Storia di sanguinamento gastrointestinale o chiara propensione al sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio;
6. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio;
7. Sanguinamento ereditario o acquisito noto (ad es. disturbi della coagulazione) o tendenze trombotiche, come nei pazienti con emofilia; uso attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di farmaci anticoagulanti o trombolitici orali o iniettabili a dose piena per scopi terapeutici (è consentito l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio ed eparina a basse molecole);
8. Hanno avuto un evento trombotico o embolico, come un incidente cerebrovascolare (compresi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), embolia polmonare, ecc., entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio;
9. Avere una condizione o una malattia cardiaca clinica non ben controllata, come: (1) insufficienza cardiaca di classe II o superiore secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA); (2) angina pectoris instabile; (3) infarto miocardico entro 1 anno prima dell'inizio del trattamento in studio; (4) aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa che richiede trattamento o intervento;
10. Ipertensione che non è ben controllata dai farmaci antipertensivi, consentendo il raggiungimento dei parametri sopra indicati attraverso l'uso della terapia antipertensiva; precedente crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva;
11. Malattia vascolare maggiore (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio; ferite gravi, non cicatrizzate o aperte, nonché ulcere attive o fratture ossee non trattate; intervento chirurgico maggiore (diverso da quello diagnostico) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il periodo dello studio;
12. incapacità di deglutire compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che interferisca con l'assorbimento gastrointestinale; storia di ostruzione intestinale e/o storia di segni clinici o sintomi di ostruzione gastrointestinale, inclusa ostruzione incompleta correlata a condizioni preesistenti o che richiede idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sonda, entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio: al momento della diagnosi iniziale se è presente un'ostruzione incompleta/sindrome da ostruzione/segno/sintomo di ostruzione intestinale I pazienti possono essere idonei all'arruolamento nello studio se ricevono un trattamento (chirurgico) definitivo per ridurre i sintomi;
13. Evidenza di pneumoperitoneo intra-addominale che non può essere spiegato da una puntura o da un recente intervento chirurgico;
14. metastasi del sistema nervoso centrale precedenti o attuali; malattia metastatica che coinvolge le principali vie aeree o i vasi sanguigni (ad es. occlusione completa del tronco portale o della vena cava dovuta a invasione tumorale, che si riferisce alla confluenza della vena splenica e della vena mesenterica superiore e alla divisione della vena porta epatica nei rami destro e sinistro) o tumore mediastinico di grandi dimensioni localizzato centralmente masse (<30 mm dalla cresta crurale);
15. Persone con una storia di encefalopatia epatica; attuale concomitante polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale, o una precedente storia di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale che richiede terapia ormonale, o altre condizioni che possono interferire con la valutazione e la gestione della tossicità polmonare immuno-correlata come fibrosi polmonare, polmonite meccanizzata (ad es. , bronchiectasie occlusive), pneumoconiosi, polmonite associata a farmaci, polmonite idiopatica o, in caso di screening, tomografia computerizzata (TC) del torace. Soggetti con evidenza di polmonite attiva visibile sulla cartella clinica o con funzionalità polmonare gravemente compromessa, a cui è consentito aver avuto polmonite da radiazioni nel campo delle radiazioni; tubercolosi attiva;
16. Presenza di malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune con potenziale di recidiva (incluse, ma non limitate a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, infiammazione della ghiandola pituitaria, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo [soggetti che possono essere controllati da può essere inclusa solo la terapia ormonale sostitutiva]); Possono essere inclusi soggetti che soffrono di una patologia cutanea che non richiede trattamento sistemico come vitiligine, psoriasi, alopecia areata, diabete mellito di tipo I controllato trattato con insulina o asma che si è completamente risolta nell'infanzia e non richiede alcun intervento in età adulta; gli asmatici che necessitano di intervento medico con broncodilatatori potrebbero non essere inclusi;
17. Uso di immunosoppressori o terapia ormonale sistemica per l'immunosoppressione nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio (dose >10 mg/die di prednisone o altro ormone equipotente);
18. Uso di potenti induttori del CYP3A4/CYP2C19 inclusa rifampicina (e suoi analoghi) e guanfacina o potenti inibitori del CYP3A4/CYP2C19 entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio;
19. Anamnesi nota di grave allergia a qualsiasi anticorpo monoclonale, farmaco mirato anti-angiogenesi;
20. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave; antibiotici terapeutici somministrati per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione dell'infezione del tratto urinario o dell'esacerbazione della BPCO sono idonei per la partecipazione allo studio);
21. Pazienti con deficienza immunitaria congenita o acquisita (ad esempio, infetti da HIV);
22. Coinfezione con epatite B ed epatite C;
23. Precedente trattamento con altri anticorpi anti-PD-1 o altre immunoterapie mirate a PD-1/PD-L1, o precedente trattamento con apatinib;
24. ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o prevede la necessità di tale vaccino durante il trattamento con adebenosumab o entro 60 giorni dall'ultima dose di adebenosumab
25. a giudizio dello sperimentatore, il paziente presenta altri fattori che potrebbero influenzare i risultati dello studio o causare l'interruzione forzata dello studio a metà dello svolgimento, come alcolismo, abuso di droghe, altre malattie gravi (comprese malattie psichiatriche) che richiedono un trattamento in comorbilità , gravi anomalie dei test di laboratorio, fattori familiari o sociali concomitanti, che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente.