HAIC kombiniert mit Adebrelimab plus Apatinib als Erstlinienbehandlung für HCC im BCLC-Stadium C: Eine offene, einarmige Phase-II-Studie

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten nahmen freiwillig an der Studie teil und unterzeichneten eine Einverständniserklärung.
2. ≥18 Jahre alt (gerechnet ab dem Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung), sowohl Männer als auch Frauen;
3. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, diagnostiziert nach EASL/AASLD-Diagnosekriterien, pathohistologischer oder zytologischer Bestätigung;
4. Die Probanden müssen in der Lage sein, frisches oder archiviertes Tumorgewebe (formalinfixierte, in Paraffin eingebettete [FFPE]-Gewebeblöcke oder mindestens 5 ungefärbte FFPE-Objektträger) und ihren Pathologiebericht vorzulegen. Wenn der Proband weniger als 5 ungefärbte Objektträger vorlegen kann oder wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist (z. B. weil er aufgrund früherer diagnostischer Tests erschöpft ist), kann die Einschreibung im Einzelfall nach Absprache gestattet werden;
5. Barcelona Clinical Liver Cancer Staging (BCLC, siehe Anhang 1) Stadium C und nicht für eine Operation geeignet oder nach Operation und/oder lokaler Behandlung fortgeschritten;
6. Patienten, die nach einer lokalen Therapie Fortschritte gemacht haben, wobei die lokale Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Strahlentherapie, Leberarterienembolisation, TACE, Leberarterienperfusion, Hochfrequenzablation, Kryoablation oder perkutane Ethanolinjektion) mindestens 4 Wochen zuvor abgeschlossen wurde der Baseline-Bildgebungsscan und bei denen sich toxische Reaktionen (außer Alopezie) aufgrund einer lokalen Therapie erholt haben müssen, um die Bewertung ≤ Grad 1 des National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) zu erreichen;
7. Sie haben zuvor keine systemische Therapie gegen HCC erhalten
8. Mindestens eine messbare Läsion (Spiral-CT-Scanlänge ≥ 10 mm oder kurzer Durchmesser eines vergrößerten Lymphknotens ≥ 15 mm gemäß RECIST v1.1; Läsionen, die zuvor mit einer lokalisierten Therapie behandelt wurden, können nach definitiver Progression gemäß RECIST v1 als Zielläsionen verwendet werden. 1).
9. Child-Pugh-Leberfunktionsklasse (siehe Anhang 2): Grad A oder B.
10. Bewertung des physischen Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 (siehe Anhang 3 für ECOG-Bewertungskriterien);
11. Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen;
12. Die Funktion wichtiger Organe ist grundsätzlich normal
13. Wenn der Patient an einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) leidet und bereit ist, für die gesamte Dauer der Studie eine antivirale Therapie (basierend auf dem örtlichen Behandlungsstandard, z. B. Entecavir) zu erhalten, wird die Einschreibung individuell vom Patienten festgelegt Arzt, mit Überwachung der Viruskopienzahl; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA)-positive Patienten müssen eine antivirale Therapie gemäß den lokalen Standardbehandlungsrichtlinien erhalten und eine Leberfunktion innerhalb einer CTCAE-Grad-1-Erhöhung aufweisen;
14. Frauen im gebärfähigen Alter: müssen zustimmen, sich zu enthalten (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu vermeiden) oder eine zuverlässige, wirksame Verhütungsmethode für mindestens 120 Tage vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-HCG-Test haben; und darf nicht stillen. Eine Patientin gilt als fruchtbar, wenn sie menstruiert, noch nicht den postmenopausalen Status erreicht hat (≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation, ohne dass ein anderer Grund als die Menopause festgestellt wurde) und sich keinem Sterilisationsverfahren unterzogen hat (z. B. Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur, oder bilaterale Salpingo-Oophorektomie).
15. Männliche Patienten, deren Partner eine Frau im gebärfähigen Alter ist, müssen zustimmen, für mindestens 120 Tage vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments auf Sex zu verzichten oder eine zuverlässige, wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Probanden müssen außerdem zustimmen, im gleichen Zeitraum kein Sperma zu spenden. Männliche Probanden, deren Partner schwanger sind, müssen Kondome und keine andere Verhütungsmethode verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Bekanntes hepatobiliäres Zellkarzinom, sarkomatoides HCC, gemischtzelliges Karzinom und fibroblastisches laminares Zellkarzinom; und andere aktive bösartige Tumoren außer HCC innerhalb von 5 Jahren oder gleichzeitig. Geheilte begrenzte Tumoren wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächliches Blasenkarzinom, Karzinom in situ der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses und Karzinom in situ der Brust können eingeschlossen werden;
2. Patienten, die sich auf eine Organ- oder allogene Knochenmarktransplantation vorbereiten oder sich bereits einer solchen unterzogen haben;
3. innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine andere experimentelle medikamentöse Therapie erhalten haben;
4. Personen mit klinisch symptomatischem mittelschwerem oder schwerem Aszites, d. h. eine therapeutische Punktion oder Drainage oder ein Child-Pugh-Score > 2 erforderlich ist (mit Ausnahme derjenigen, bei denen in der Bildgebung nur eine geringe Menge Aszites, aber keine klinischen Symptome zu sehen sind); unkontrollierter oder mäßiger oder stärkerer Pleuraerguss, Perikarderguss;
5. Vorgeschichte von Magen-Darm-Blutungen oder eine eindeutige Neigung zu Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
6. Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder Bauchabszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
7. Bekannte erbliche oder erworbene Blutungen (z. B. Gerinnungsstörungen) oder thrombotische Tendenzen, z. B. bei Patienten mit Hämophilie; aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Einnahme von oralen oder injizierbaren Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken (prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin, niedermolekularem Heparin ist zulässig);
8. innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung ein thrombotisches oder embolisches Ereignis wie einen zerebrovaskulären Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), Lungenembolie usw. erlitten haben;
9. Sie haben eine klinische Herzerkrankung oder eine Krankheit, die nicht gut kontrolliert ist, wie zum Beispiel: (1) Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher gemäß den Kriterien der New York Heart Association (NYHA); (2) instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt innerhalb 1 Jahr vor Beginn der Studienbehandlung;(4) klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung oder Intervention erfordert;
10. Bluthochdruck, der durch blutdrucksenkende Medikamente nicht gut kontrolliert werden kann, sodass die oben genannten Parameter durch den Einsatz einer blutdrucksenkenden Therapie erreicht werden können; frühere hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie;
11. Schwere Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung; schwere, nicht verheilte oder klaffende Wunden sowie aktive Geschwüre oder unbehandelte Knochenbrüche; größerer chirurgischer Eingriff (außer diagnostisch) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während des Studienzeitraums;
12. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder eine Erkrankung, die die Magen-Darm-Resorption beeinträchtigt; Vorgeschichte eines Darmverschlusses und/oder Vorgeschichte klinischer Anzeichen oder Symptome eines Magen-Darm-Verschlusses, einschließlich unvollständiger Verstopfung im Zusammenhang mit bereits bestehenden Erkrankungen oder der Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung, innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung: zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, wenn eine unvollständige Obstruktion/ein Obstruktionssyndrom/ein Anzeichen/Symptom einer Darmobstruktion vorliegt. Patienten können für die Aufnahme in die Studie geeignet sein, wenn sie eine endgültige (chirurgische) Behandlung zur Linderung der Symptome erhalten;
13. Hinweise auf ein intraabdominelles Pneumoperitoneum, das nicht durch eine Punktion oder einen kürzlich erfolgten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann;
14. frühere oder aktuelle Metastasen des Zentralnervensystems; metastatische Erkrankung, die große Atemwege oder Blutgefäße betrifft (z. B. vollständiger Verschluss des Pfortaderstamms oder der Hohlvene aufgrund einer Tumorinvasion, was sich auf den Zusammenfluss der Milzvene und der oberen Mesenterialvene sowie auf die Aufteilung der hepatischen Pfortader in rechte und linke Äste bezieht) oder zentral gelegener, großer Mediastinaltumor Massen (<30 mm vom Unterschenkelkamm entfernt);
15. Personen mit einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie; aktuelle begleitende interstitielle Pneumonie oder interstitielle Lungenerkrankung oder eine Vorgeschichte von interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung, die eine Hormontherapie erfordert, oder andere Erkrankungen, die die Beurteilung und Behandlung einer immunbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen können, wie Lungenfibrose, mechanisierte Pneumonitis (z. B. , okklusive Bronchiektasie), Pneumokoniose, medikamentenassoziierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis oder im Fall von Screening-Computertomographie-Scans (CT) des Brustkorbs. Personen mit Anzeichen einer aktiven Lungenentzündung, die auf dem Diagramm sichtbar sind, oder einer stark eingeschränkten Lungenfunktion, dürfen eine Strahlenpneumonitis gehabt haben im Strahlungsfeld; aktive Tuberkulose;
16. Vorliegen einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte mit der Möglichkeit eines Rückfalls (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonitis, Uveitis, Enteritis, Hypophysenentzündung, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose [Personen, die kontrolliert werden können durch Es kann nur eine Hormonersatztherapie einbezogen werden]); Personen, die an einer Hauterkrankung leiden, die keiner systemischen Behandlung bedarf, wie z. B. Vitiligo, Psoriasis, Alopecia areata, kontrollierter Typ-I-Diabetes mellitus, der mit Insulin behandelt wird, oder Asthma, das im Kindesalter vollständig abgeklungen ist und im Erwachsenenalter keine Intervention erfordert, können eingeschlossen werden; Asthmatiker, die einen medizinischen Eingriff mit Bronchodilatatoren benötigen, dürfen nicht berücksichtigt werden;
17. Anwendung einer immunsuppressiven oder systemischen Hormontherapie zur Immunsuppression innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (Dosis >10 mg/Tag Prednison oder ein anderes äquivalentes Hormon);
18. Verwendung starker CYP3A4/CYP2C19-Induktoren, einschließlich Rifampicin (und seiner Analoga) und Guanfacin oder starker CYP3A4/CYP2C19-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung;
19. Bekannte schwere Allergie gegen einen monoklonalen Antikörper oder ein gegen die Angiogenese gerichtetes Arzneimittel in der Vorgeschichte;
20. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung; therapeutische Antibiotika, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oral oder intravenös verabreicht werden (Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder zur Verschlimmerung einer COPD, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt);
21. Patienten mit angeborener oder erworbener Immunschwäche (z. B. HIV-infiziert);
22. Koinfektion mit Hepatitis B und Hepatitis C;
23. Vorherige Behandlung mit anderen Anti-PD-1-Antikörpern oder anderen Immuntherapien, die auf PD-1/PD-L1 abzielen, oder vorherige Behandlung mit Apatinib;
24. innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten hat oder die Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Adebenosumab oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis von Adebenosumab erwartet
25. Nach Einschätzung des Prüfers hat der Patient andere Faktoren, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen oder dazu führen können, dass diese Studie mittendrin zwangsweise abgebrochen wird, wie z. B. Alkoholismus, Drogenmissbrauch oder andere schwere Krankheiten (einschließlich psychiatrischer Erkrankungen), die eine komorbide Behandlung erfordern , schwerwiegende Labortestanomalien, begleitende familiäre oder soziale Faktoren, die die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen würden.