HAIC w skojarzeniu z adebrelimabem i apatynibem jako leczenie pierwszego rzutu w leczeniu HCC w BCLC, stopień C: otwarte, jednoramienne badanie fazy II

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci dobrowolnie włączyli się do badania i podpisali formularz świadomej zgody;
2. ≥18 lat (liczone od dnia podpisania świadomej zgody), zarówno mężczyźni, jak i kobiety;
3. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym zdiagnozowanym na podstawie kryteriów diagnostycznych EASL/AASLD, potwierdzenie patohistologiczne lub cytologiczne;
4. Uczestnicy muszą być w stanie dostarczyć świeżą lub zarchiwizowaną tkankę nowotworu (bloki tkanek utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie [FFPE] lub co najmniej 5 niewybarwionych szkiełek FFPE) oraz raport patologiczny. Jeżeli pacjent może dostarczyć mniej niż 5 niezabarwionych preparatów lub jeśli tkanka nowotworowa nie jest dostępna (np. wyczerpana z powodu wcześniejszych badań diagnostycznych), włączenie do badania może być dozwolone indywidualnie dla każdego przypadku po dyskusji;
5. Barcelońska ocena stopnia zaawansowania klinicznego raka wątroby (BCLC, patrz załącznik 1), stopień C i nienadający się do operacji lub z progresją po operacji i/lub leczeniu miejscowym;
6. Pacjenci, u których wystąpiła progresja po leczeniu miejscowym, gdy leczenie miejscowe (w tym między innymi zabieg chirurgiczny, radioterapia, embolizacja tętnicy wątrobowej, TACE, perfuzja tętnicy wątrobowej, ablacja prądem o częstotliwości radiowej, krioablacja lub przezskórne wstrzyknięcie etanolu) zostało zakończone co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. wyjściowy obraz obrazowy i gdzie reakcje toksyczne (inne niż łysienie) spowodowane terapią miejscową musiały ustąpić, do oceny ≤ stopnia 1 wydanej przez National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 5.0 (NCI-CTCAE v5.0);
7. nie otrzymywali wcześniej żadnego leczenia systemowego z powodu HCC
8. Co najmniej jedna zmiana mierzalna (długość spiralnej tomografii komputerowej ≥ 10 mm lub krótka średnica powiększonego węzła chłonnego ≥ 15 mm według RECIST v1.1; zmiany wcześniej leczone terapią miejscową można wykorzystać jako zmiany docelowe po ostatecznej progresji zgodnie z RECIST v1. 1).
9. Klasa czynności wątroby Child-Pugh (patrz załącznik 2): stopień A lub B.
10. Wynik stanu fizycznego Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2 (patrz Aneks 3, aby zapoznać się z kryteriami punktacji ECOG);
11. Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni;
12. Czynność głównych narządów jest w zasadzie prawidłowa
13. Jeżeli pacjent ma aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wyraża zgodę na leczenie przeciwwirusowe (w oparciu o lokalne standardy leczenia, np. entekawir) przez cały czas trwania badania, kwalifikacja do badania będzie ustalana indywidualnie przez lekarz, z monitorowaniem liczby kopii wirusa; Pacjenci z dodatnim wynikiem wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) pod względem kwasu rybonukleinowego (RNA) muszą otrzymywać leczenie przeciwwirusowe zgodnie ze standardowymi lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia i mieć czynność wątroby w zakresie 1. stopnia według CTCAE;
14. Kobiety w wieku rozrodczym: muszą zgodzić się na wstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego (unikanie stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie niezawodnej, skutecznej metody antykoncepcji przez co najmniej 120 dni od chwili podpisania Formularza świadomej zgody do chwili przyjęcia ostatniej dawki badanego leku. Musi mieć ujemny wynik testu HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego; i nie może karmić piersią. Pacjentkę uważa się za płodną, ​​jeśli miesiączkuje, nie osiągnęła jeszcze stanu pomenopauzalnego (≥12 kolejnych miesięcy bez miesiączki, bez innej przyczyny niż zidentyfikowana menopauza) i nie została poddana zabiegowi sterylizacji (np. histerektomii, obustronnemu podwiązaniu jajowodów, lub obustronna salpingooforektomia).
15. W przypadku mężczyzn, których partnerką jest kobieta w wieku rozrodczym, muszą oni wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia lub stosowanie niezawodnej i skutecznej metody antykoncepcji przez co najmniej 120 dni od chwili podpisania formularza świadomej zgody do ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni muszą również zgodzić się na to, że w tym samym okresie nie będą dawcami nasienia. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, mają obowiązek stosowania prezerwatyw i żadnej innej metody antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Znany rak wątrobowo-żółciowokomórkowy, sarkomatoidalny HCC, rak mieszanokomórkowy i fibroblastyczny rak laminarny; oraz inne aktywne nowotwory złośliwe inne niż HCC w ciągu 5 lat lub jednocześnie. Do badania można włączyć wyleczone ograniczone nowotwory, takie jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, rak pęcherza moczowego, rak in situ prostaty, rak in situ szyjki macicy i rak in situ piersi.
2. Pacjenci przygotowujący się do przeszczepienia narządu lub allogenicznego szpiku kostnego lub przeszli go w przeszłości;
3. otrzymali inną eksperymentalną terapię lekową w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem;
4. Osoby z klinicznie objawowym umiarkowanym lub ciężkim wodobrzuszem, tj. wymagające terapeutycznego nakłucia lub drenażu lub punktacja w skali Child-Pugh > 2 (z wyjątkiem osób z niewielką liczbą wodobrzusza w badaniu obrazowym, ale bez objawów klinicznych); niekontrolowany lub umiarkowany lub większy wysięk w opłucnej, wysięk osierdziowy;
5. krwawienia z przewodu pokarmowego w wywiadzie lub wyraźna skłonność do krwawień z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego;
6. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień jamy brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem;
7. Znane krwawienia dziedziczne lub nabyte (np. zaburzenia krzepnięcia) lub skłonność do zakrzepów, np. u pacjentów z hemofilią; aktualne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem) stosowanie w celach terapeutycznych pełnych dawek doustnych lub wstrzykiwanych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych (dopuszczalne jest profilaktyczne stosowanie aspiryny niskocząsteczkowej w małych dawkach);
8. u pacjenta wystąpiło zdarzenie zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zatorowość płucna itp. w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem;
9. Czy cierpisz na kliniczną chorobę serca lub chorobę, która nie jest dobrze kontrolowana, taką jak: (1) niewydolność serca klasy II lub wyższej według kryteriów New York Heart Association (NYHA); (2) niestabilna dławica piersiowa; (3) zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 rok przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem;(4) klinicznie istotna arytmia nadkomorowa lub komorowa wymagająca leczenia lub interwencji;
10. Nadciśnienie tętnicze słabo kontrolowane lekami hipotensyjnymi, umożliwiające osiągnięcie powyższych parametrów poprzez zastosowanie terapii hipotensyjnej; przebyty kryzys nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa;
11. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem; ciężkie, niezagojone lub ziejące rany, a także aktywne owrzodzenia lub nieleczone złamania kości; duży zabieg chirurgiczny (inny niż diagnostyczny) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub przewidywana konieczność przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w okresie badania;
12. niemożność połykania tabletek, zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek stan zakłócający wchłanianie z przewodu pokarmowego; niedrożność jelit w wywiadzie i/lub objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego, w tym niepełna niedrożność związana z wcześniej istniejącymi schorzeniami lub wymagająca rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez zgłębnik, w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego: w momencie postawienia wstępnej diagnozy, jeśli występuje niepełna niedrożność/zespół niedrożności/objaw/objaw niedrożności jelit. Pacjenci mogą kwalifikować się do włączenia do badania, jeśli zostaną poddani ostatecznemu (chirurgicznemu) leczeniu w celu złagodzenia objawów;
13. Objawy odmy otrzewnowej wewnątrzbrzusznej, których nie można wytłumaczyć nakłuciem lub niedawną interwencją chirurgiczną;
14. przebyte lub obecne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego; choroba z przerzutami obejmująca główne drogi oddechowe lub naczynia krwionośne (np. całkowite zamknięcie pnia wrotnego lub żyły głównej na skutek nacieku guza, co dotyczy zbiegu żyły śledzionowej z żyłą krezkową górną i podziału wątrobowej żyły wrotnej na gałęzie prawe i lewe) lub centralnie położony, duży guz śródpiersia masy (<30 mm od grzebienia podudzia);
15. Osoby z encefalopatią wątrobową w wywiadzie; aktualnie współistniejące śródmiąższowe zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc lub śródmiąższowe zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc w przeszłości wymagające terapii hormonalnej lub inne stany, które mogą utrudniać ocenę i leczenie toksyczności płucnej o podłożu immunologicznym, takiej jak zwłóknienie płuc, zmechanizowane zapalenie płuc (np. , okluzyjne rozstrzenie oskrzeli), pylica płuc, polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub w przypadku badań przesiewowych tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej Osoby z widocznymi w karcie cechami aktywnego zapalenia płuc lub ciężkimi zaburzeniami czynności płuc, z zezwoleniem na przebyte popromienne zapalenie płuc w polu promieniowania; aktywna gruźlica;
16. Obecność aktywnej choroby autoimmunologicznej lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie z możliwością nawrotu (w tym między innymi: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy [osoby, które można kontrolować za pomocą można uwzględnić wyłącznie hormonalną terapię zastępczą]); Do badania można włączyć pacjentów cierpiących na choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego, takie jak bielactwo nabyte, łuszczyca, łysienie plackowate, kontrolowana cukrzyca typu I leczona insuliną lub astma, która całkowicie ustąpiła w dzieciństwie i nie wymaga żadnej interwencji w wieku dorosłym. nie można uwzględnić astmatyków wymagających interwencji medycznej w postaci leków rozszerzających oskrzela;
17. Stosowanie immunosupresyjnej lub ogólnoustrojowej terapii hormonalnej w celu immunosupresji w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego (dawka > 10 mg/dobę prednizonu lub innego równie silnego hormonu);
18. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4/CYP2C19, w tym ryfampicyny (i jej analogów) i guanfacyny lub silnych inhibitorów CYP3A4/CYP2C19 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego;
19. Znana historia ciężkiej alergii na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne, lek przeciw angiogenezie;
20. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc; antybiotyki lecznicze podawane doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (do udziału w badaniu kwalifikują się pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktycznie (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu POChP);
21. Pacjenci z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności (np. zakażeni wirusem HIV);
22. Współzakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wirusowym zapaleniem wątroby typu C;
23. wcześniejsze leczenie innymi przeciwciałami anty-PD-1 lub inna immunoterapia ukierunkowana na PD-1/PD-L1 lub wcześniejsze leczenie apatynibem;
24. otrzymał żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub przewiduje potrzebę zastosowania takiej szczepionki w trakcie leczenia adebenosumabem lub w ciągu 60 dni od ostatniej dawki adebenosumabu
25. w ocenie badacza u pacjenta występują inne czynniki, które mogą mieć wpływ na wyniki badania lub spowodować przymusowe jego zakończenie w połowie, takie jak alkoholizm, nadużywanie narkotyków, inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia współistniejącego poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, współistniejące czynniki rodzinne lub społeczne mogące mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.