HAIC в сочетании с адебрелимабом плюс апатинибом в качестве лечения первой линии ГЦК на стадии C BCLC: открытое одногрупповое исследование фазы II

Критерии включения:

1. Пациенты добровольно включились в исследование и подписали форму информированного согласия;
2. ≥18 лет (считается на дату подписания информированного согласия), как мужчины, так и женщины;
3. Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, диагностированной по диагностическим критериям EASL/AASLD, патогистологическому или цитологическому подтверждению;
4. Субъекты должны быть в состоянии предоставить свежую или архивированную опухолевую ткань (фиксированные в формалине и залитые в парафин блоки ткани [FFPE] или не менее 5 неокрашенных слайдов FFPE) и отчет о своей патологии. Если субъект может предоставить менее 5 неокрашенных слайдов или если опухолевая ткань недоступна (например, истощена из-за предыдущего диагностического тестирования), набор может быть разрешен в индивидуальном порядке после обсуждения;
5. Барселонская клиническая стадия рака печени (BCLC, см. Приложение 1), стадия C, не подходящая для хирургического вмешательства или прогрессирующая после операции и/или местного лечения;
6. Пациенты, у которых прогресс после местной терапии, если местная терапия (включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, эмболизацию печеночной артерии, ТАСЕ, перфузию печеночной артерии, радиочастотную абляцию, криоабляцию или чрескожную инъекцию этанола) была завершена как минимум за 4 недели до базовое сканирование, а также случаи, когда токсические реакции (кроме алопеции), вызванные местной терапией, должны восстановиться до уровня 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) ≤ 1 степени;
7. не получали никакой предшествующей системной терапии ГЦК
8. По крайней мере, одно измеримое поражение (длина спиральной компьютерной томографии ≥ 10 мм или короткий диаметр увеличенного лимфатического узла ≥ 15 мм согласно RECIST v1.1; очаги, ранее подвергавшиеся лечению локализованной терапией, могут использоваться в качестве целевых поражений после окончательного прогрессирования согласно RECIST v1. 1).
9. Класс функции печени по Чайлд-Пью (см. Приложение 2): Степень А или В.
10. Оценка физического состояния Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2 (критерии оценки ECOG см. в Приложении 3);
11. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель;
12. Функция основных органов в основном нормальная.
13. Если у пациента имеется активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) и он готов получать противовирусную терапию (на основе местных стандартов лечения, например, энтекавир) на протяжении всего периода исследования, участие в исследовании будет определяться в индивидуальном порядке врач с контролем количества копий вируса; Пациенты с вирусом гепатита С (ВГС) и рибонуклеиновой кислотой (РНК) должны получать противовирусную терапию в соответствии со стандартными местными рекомендациями по лечению и иметь функцию печени в пределах повышения 1 степени по CTCAE;
14. Женщины детородного возраста: должны согласиться воздерживаться (избегать гетеросексуальных контактов) или использовать надежный и эффективный метод контрацепции в течение как минимум 120 дней с момента подписания формы информированного согласия до приема последней дозы исследуемого препарата. Должен иметь отрицательный результат теста на ХГЧ в сыворотке в течение 7 дней до начала исследуемого лечения; и не должна кормить грудью. Пациентка считается фертильной, если у нее менструация, она еще не достигла постменопаузального статуса (≥12 месяцев подряд без менструации, без выявленной причины, кроме менопаузы) и не прошла процедуру стерилизации (например, гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб, или двусторонняя сальпингоофорэктомия).
15. Пациенты мужского пола, партнером которых является женщина детородного возраста, должны согласиться воздерживаться от секса или использовать надежный и эффективный метод контрацепции в течение как минимум 120 дней с момента подписания формы информированного согласия до приема последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола также должны согласиться не сдавать сперму в течение того же периода времени. Субъекты мужского пола, партнерши которых беременны, обязаны использовать презервативы и никакой другой метод контрацепции.

Критерий исключения:

1. Известная гепатобилиарно-клеточная карцинома, саркоматоидный ГЦК, смешанноклеточная карцинома и фибробластическая ламинарно-клеточная карцинома; и другие активные злокачественные опухоли, кроме ГЦК, в течение 5 лет или одновременно. В исследование могут быть включены вылеченные ограниченные опухоли, такие как базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностная карцинома мочевого пузыря, карцинома in situ предстательной железы, карцинома in situ шейки матки и карцинома in situ молочной железы;
2. Пациенты, которые готовятся или ранее перенесли трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию костного мозга;
3. Получали другую экспериментальную лекарственную терапию в течение 28 дней до начала исследуемого лечения;
4. Пациенты с клинически симптоматическим умеренным или тяжелым асцитом, т. е. требующие терапевтической пункции или дренирования, или с оценкой по шкале Чайлд-Пью >2 (за исключением пациентов с небольшим количеством асцита при визуализации, но без клинических симптомов); неконтролируемый или умеренный или больший плевральный выпот, перикардиальный выпот;
5. Желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе или определенная склонность к желудочно-кишечным кровотечениям в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения;
6. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или абсцесс брюшной полости в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения;
7. Известные наследственные или приобретенные кровотечения (например, нарушения свертываемости крови) или склонность к тромбообразованию, например, у пациентов с гемофилией; текущий или недавний (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) прием полных доз пероральных или инъекционных антикоагулянтов или тромболитических препаратов в терапевтических целях (разрешено профилактическое применение низких доз аспирина, низкомолекулярного гепарина);
8. у вас возникло тромботическое или эмболическое событие, такое как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга), легочная эмболия и т. д., в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения;
9. Имеют клинические сердечные заболевания или заболевания, которые плохо контролируются, например: (1) сердечная недостаточность II класса или выше в соответствии с критериями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); (2) нестабильная стенокардия; (3) инфаркт миокарда в пределах за 1 год до начала исследуемого лечения; (4) клинически значимая наджелудочковая или желудочковая аритмия, требующая лечения или вмешательства;
10. Гипертензия, плохо контролируемая антигипертензивными препаратами, позволяющая достичь вышеуказанных показателей за счет применения антигипертензивной терапии; предшествующий гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия;
11. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения; тяжелые, незаживающие или зияющие раны, а также активные язвы или нелеченные переломы костей; серьезная хирургическая процедура (кроме диагностической) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в течение периода исследования;
12. неспособность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое состояние, препятствующее всасыванию в желудочно-кишечном тракте; кишечная непроходимость в анамнезе и/или клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости в анамнезе, включая неполную непроходимость, связанную с ранее существовавшими состояниями или требующую регулярной парентеральной гидратации, парентерального питания или зондового питания, в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения: на момент постановки первоначального диагноза, если имеется неполная непроходимость/синдром непроходимости/признак/симптом кишечной непроходимости. Пациенты могут иметь право на участие в исследовании, если они получают окончательное (хирургическое) лечение для облегчения симптомов;
13. Признаки внутрибрюшного пневмоперитонеума, которые нельзя объяснить пункцией или недавним хирургическим вмешательством;
14. предыдущие или текущие метастазы в центральную нервную систему; метастатическое заболевание, поражающее основные дыхательные пути или кровеносные сосуды (например, полная окклюзия воротного ствола или полой вены вследствие опухолевой инвазии (слияние селезеночной вены и верхней брыжеечной вены и разделение печеночной воротной вены на правую и левую ветви) или центрально расположенная крупная опухоль средостения новообразования (<30 мм от гребня голени);
15. Лица с историей печеночной энцефалопатии; текущая сопутствующая интерстициальная пневмония или интерстициальное заболевание легких, или интерстициальная пневмония или интерстициальное заболевание легких в анамнезе, требующие гормональной терапии, или другие состояния, которые могут помешать вынесению решения и лечению легочной токсичности, связанной с иммунитетом, такой как легочный фиброз, механизированный пневмонит (например, , окклюзионные бронхоэктазы), пневмокониоз, лекарственно-ассоциированный пневмонит, идиопатический пневмонит или в случае скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки. Субъекты с признаками активной пневмонии, видимыми в карте, или с тяжелым нарушением функции легких, у которых разрешен радиационный пневмонит. в радиационном поле; активный туберкулез;
16. Наличие активного аутоиммунного заболевания или аутоиммунного заболевания в анамнезе с потенциалом рецидива (включая, помимо прочего: аутоиммунный гепатит, интерстициальный пневмонит, увеит, энтерит, воспаление гипофиза, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз [субъекты, которых можно контролировать с помощью может быть включена только заместительная гормональная терапия]); Могут быть включены субъекты, которые страдают кожными заболеваниями, не требующими системного лечения, такими как витилиго, псориаз, очаговая алопеция, контролируемый сахарный диабет I типа, получающий лечение инсулином, или астма, которая полностью разрешилась в детстве и не требует какого-либо вмешательства во взрослом возрасте; астматики, нуждающиеся в медицинском вмешательстве с применением бронходилятаторов, не могут быть включены;
17. Использование иммуносупрессивной или системной гормональной терапии для иммуносупрессии в течение 14 дней до начала исследуемого лечения (доза > 10 мг/день преднизолона или другого равносильного гормона);
18. Использование сильных индукторов CYP3A4/CYP2C19, включая рифампицин (и его аналоги) и гуанфацин или сильных ингибиторов CYP3A4/CYP2C19, в течение 14 дней до начала исследуемого лечения;
19. Известная история тяжелой аллергии на любое моноклональное антитело, препарат, направленный против ангиогенеза;
20. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии; терапевтические антибиотики, вводимые перорально или внутривенно в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для профилактики инфекции мочевыводящих путей или обострения ХОБЛ, имеют право на участие в исследовании);
21. Пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, ВИЧ-инфицированные);
22. Коинфекция гепатита В и гепатита С;
23. Предыдущее лечение другими антителами против PD-1 или другие методы иммунотерапии, нацеленные на PD-1/PD-L1, или предшествующее лечение апатинибом;
24. получил живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или ожидает потребность в такой вакцине во время лечения адебеносумабом или в течение 60 дней после приема последней дозы адебеносумаба
25. по мнению исследователя, у пациента имеются другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования или привести к его принудительному прекращению на полпути, например, алкоголизм, злоупотребление наркотиками, другие серьезные заболевания (включая психические заболевания), требующие сопутствующего лечения. , серьезные отклонения лабораторных анализов, сопутствующие семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность пациента.