Neoadjuvantní chemoradioterapie následovaná imunoterapií a operací u resekovatelného spinocelulárního karcinomu jícnu (CRIS-2 Trial)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk a souhlas: Subjekty musí být muž nebo žena ve věku ≥18 a ≤75 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
2. Stav výkonnosti: Subjekty musí mít skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 nebo skóre Karnofsky Performance Status (KPS) ≥80.
3. Histologické potvrzení: Histologicky potvrzený spinocelulární karcinom hrudního jícnu (ESCC), s horní hranicí léze nepřesahující hrudní vstup.
4. Resekabilita: Subjekty musí mít resekabilní nebo potenciálně resekabilní T3-4aN0 nebo T2-4aN+ ESCC, podle AJCC/UICC 8. vydání klinického stagingu (cTNM).
5. Délka léze: Délka léze jícnu musí být < 8 cm.
6. Chirurgická způsobilost: Subjekty nesmí mít žádné kontraindikace pro chirurgické zákroky.

7. Funkce orgánu: Subjekty musí mít dobrou kardiopulmonální funkci a další orgánové funkce, aby tolerovaly chemoradioterapii a chirurgický zákrok.

   A. Hematologie (bez použití jakýchkoli krevních složek a podpůrné léčby buněčným růstovým faktorem do 7 dnů před zahájením studijní léčby): i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10^9/l (1500/mm^3). ii. Počet krevních destiček ≥ 100×10^9/l (100 000/mm^3). iii. Hemoglobin ≥ 90 g/l. b. Funkce ledvin: i. Vypočtená clearance kreatininu* (CrCl) ≥ 50 ml/min.

   *CrCl se vypočítá pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce: CrCl (ml/min) = (140 – věk) × hmotnost (kg) × F / (SCr (mg/dl) × 72), kde F = 1 pro muže a 0,85 pro ženy; SCr = sérový kreatinin. ii. Protein v moči < 2+ nebo 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči < 1,0 g. C. Funkce jater: i. Celkový bilirubin v séru (TBiL) ≤ 1,5 × ULN (horní hranice normálu). ii. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN; pro subjekty s jaterními metastázami, AST a ALT ≤ 5 × ULN.

   iii. Sérový albumin (ALB) ≥ 28 g/l. d. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu a INR a APTT nejsou v očekávaném terapeutickém rozmezí).

   E. Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 60 %.

8. Ženy ve fertilním věku: Musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 3 dnů před první dávkou (pokud je těhotenský test z moči neprůkazný, bude vyžadován těhotenský test v séru a výsledek séra bude definitivní). Pokud se žena ve fertilním věku zapojí do sexuální aktivity s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od začátku screeningu používat vysoce účinnou antikoncepci a souhlasit s jejím pokračováním po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Rozhodnutí týkající se vysazení antikoncepce po tomto období by měla být prodiskutována se zkoušejícím.
9. Muži s partnerkami v plodném věku: Musí používat účinnou antikoncepci od začátku screeningu až do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Rozhodnutí týkající se vysazení antikoncepce po tomto období by měla být prodiskutována se zkoušejícím.
10. Soulad: Subjekty musí být adekvátně informovány a podepsat informovaný souhlas. Musí být také ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

1. Rakovina cervikálního jícnu (léze lokalizovaná v cervikálním jícnu).
2. Metastáza do cervikálních lymfatických uzlin nebo lymfatických uzlin kolem celiakální tepny.
3. Invaze do průdušnice nebo aorty.
4. Chrapot způsobený nádorem jícnu.
5. Jícnová píštěl nebo tendence ke vzniku jícnové píštěle.
6. Těhotné nebo kojící pacientky.
7. Těžký, špatně kontrolovaný diabetes mellitus.
8. Neschopnost použít žaludek k náhradě jícnu kvůli předchozím operacím.
9. Předchozí příjem chemoradioterapie.
10. Alergie nebo kontraindikace taxanových léků.
11. Neschopnost poskytnout informovaný souhlas z psychologických, rodinných nebo sociálních důvodů.
12. Anamnéza malignit jiných než rakovina jícnu.
13. Neschopnost tolerovat chemoradioterapii v důsledku závažné srdeční, plicní, jaterní, renální dysfunkce, hematologických onemocnění nebo kachexie; BMI < 18,5.
14. Aktivní autoimunitní onemocnění, autoimunitní onemocnění v anamnéze (včetně kolitidy, hepatitidy, hypertyreózy atd.), anamnéza imunitní nedostatečnosti (včetně pozitivního testu na HIV) nebo jiné vrozené nebo získané poruchy imunitního deficitu, transplantace orgánů nebo alogenní kosti transplantaci dřeně.
15. Aktivní hepatitida B (HBV DNA ≥ 2000 IU/ml nebo 10^4 kopií/ml), aktivní hepatitida C (pozitivní protilátka proti hepatitidě C s hladinami HCV-RNA nad detekčním limitem).
16. Historie imunodeficience; pozitivní test na protilátky HIV; v současné době na dlouhodobé systémové léčbě kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy.
17. Závažné infekce během 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale bez omezení, komplikací vyžadujících hospitalizaci, sepse nebo těžké pneumonie; aktivní infekce vyžadující systémovou protiinfekční léčbu během 2 týdnů před první dávkou (s výjimkou antivirové léčby hepatitidy B nebo C).
18. Známá aktivní tuberkulóza (TB); podezření na aktivní TBC by mělo být vyloučeno klinickým vyšetřením; známá aktivní syfilisová infekce.
19. Příjem živých nebo atenuovaných živých vakcín do 30 dnů před první dávkou nebo plánovaný příjem takových vakcín během období studie (inaktivované vakcíny jsou povoleny).
20. Intersticiální plicní onemocnění nebo neinfekční pneumonitida v anamnéze.
21. Anamnéza myokarditidy, kardiomyopatie, maligních arytmií; nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání (NYHA třída 2 nebo vyšší) nebo vaskulární onemocnění (např. aneuryzmata s rizikem ruptury) během 12 měsíců před první dávkou; nebo jiné srdeční stavy, které mohou ovlivnit hodnocení bezpečnosti studovaného léku (např. špatně kontrolované arytmie, ischemie myokardu).
22. Známé psychiatrické poruchy, zneužívání drog, alkoholismus nebo užívání návykových látek v anamnéze.
23. Lokální nebo systémová onemocnění způsobená nezhoubnými nádory; nebo onemocnění nebo symptomy sekundární k nádorům, které mohou vést k vysokému zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití, jako je nádorová leukemoidní reakce (počet bílých krvinek > 20×10^9/l), kachexie (např. více než 10 % během 3 měsíců před screeningem).
24. Jakýkoli stav, o kterém se zkoušející domnívá, že může představovat riziko pro účast subjektu ve studii, interferovat s hodnocením studovaného léku nebo ovlivnit interpretaci výsledků studie.