Chemioradioterapia neoadiuvante seguita da immunoterapia e chirurgia per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago resecabile (studio CRIS-2)

Criterio di inclusione:

1. Età e consenso: i soggetti devono essere maschi o femmine, di età ≥ 18 e ≤ 75 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
2. Performance Status: i soggetti devono avere un punteggio di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1 o un punteggio di Karnofsky Performance Status (KPS) di ≥80.
3. Conferma istologica: carcinoma a cellule squamose dell'esofago toracico (ESCC) istologicamente confermato, con il limite superiore della lesione che non supera l'ingresso toracico.
4. Resecabilità: i soggetti devono avere ESCC T3-4aN0 o T2-4aN+ resecabile o potenzialmente resecabile, secondo la stadiazione clinica AJCC/UICC 8a edizione (cTNM).
5. Lunghezza della lesione: la lunghezza della lesione esofagea deve essere <8 cm.
6. Idoneità all'intervento chirurgico: i soggetti non devono avere controindicazioni per le procedure chirurgiche.

7. Funzione d'organo: i soggetti devono avere una buona funzione cardiopolmonare e altre funzioni d'organo per tollerare la chemioradioterapia e la chirurgia.

   UN. Ematologia (senza l'uso di componenti del sangue e trattamento di supporto del fattore di crescita cellulare entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio): i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10^9/L (1500/mm^3). ii. Conta piastrinica ≥ 100×10^9/L (100000/mm^3). iii. Emoglobina ≥ 90 g/l. B. Funzione renale: i. Clearance della creatinina calcolata* (CrCl) ≥ 50 ml/min.

   *La CrCl sarà calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault: CrCl (mL/min) = (140 - età) × peso (kg) × F / (SCr (mg/dL) × 72), dove F = 1 per i maschi e 0,85 per le femmine; SCr = creatinina sierica. ii. Proteine ​​urinarie < 2+ o quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore < 1,0 g. C. Funzione epatica: i. Bilirubina totale sierica (TBiL) ≤ 1,5 × ULN (limite superiore della norma). ii. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; per i soggetti con metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5 × ULN.

   iii. Albumina sierica (ALB) ≥ 28 g/L. D. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN (a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante e INR e APTT rientrino nell'intervallo terapeutico previsto).

   e. Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 60%.

8. Soggetti di sesso femminile in età fertile: devono avere un test di gravidanza sulle urine o sul siero negativo entro 3 giorni prima della prima dose (se il test di gravidanza sulle urine non è conclusivo, sarà richiesto un test di gravidanza sul siero e il risultato sul siero sarà definitivo). Se un soggetto femminile in età fertile intraprende attività sessuale con un partner maschile non sterilizzato, deve utilizzare un contraccettivo altamente efficace dall'inizio dello screening e accettare di continuare a usarlo per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le decisioni riguardanti l'interruzione della contraccezione dopo questo periodo devono essere discusse con lo sperimentatore.
9. Soggetti di sesso maschile con partner femminili potenzialmente fertili: devono utilizzare una contraccezione efficace dall'inizio dello screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le decisioni riguardanti l'interruzione della contraccezione dopo questo periodo devono essere discusse con lo sperimentatore.
10. Conformità: i soggetti devono essere adeguatamente informati e firmare il modulo di consenso informato. Devono inoltre essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Cancro esofageo cervicale (lesione situata nell'esofago cervicale).
2. Metastasi ai linfonodi cervicali o ai linfonodi attorno all'arteria celiaca.
3. Invasione della trachea o dell'aorta.
4. Raucedine causata dal tumore esofageo.
5. Fistola esofagea o tendenza a sviluppare una fistola esofagea.
6. Pazienti in gravidanza o in allattamento.
7. Diabete mellito grave e scarsamente controllato.
8. Impossibilità di utilizzare lo stomaco per la sostituzione esofagea a causa di precedenti interventi chirurgici.
9. Precedente ricezione di chemioradioterapia.
10. Allergia o controindicazione ai farmaci taxani.
11. Impossibilità di fornire il consenso informato per motivi psicologici, familiari o sociali.
12. Storia di tumori maligni diversi dal cancro esofageo.
13. Incapacità di tollerare la chemioradioterapia a causa di grave disfunzione cardiaca, polmonare, epatica, renale, malattie ematologiche o cachessia; IMC <18,5.
14. Malattia autoimmune attiva, storia di malattia autoimmune (inclusa ma non limitata a colite, epatite, ipertiroidismo, ecc.), storia di immunodeficienza (incluso test HIV positivo) o altri disturbi di immunodeficienza congenita o acquisita, trapianto di organi o osso allogenico trapianto di midollo.
15. Epatite B attiva (HBV DNA ≥ 2000 UI/mL o 10^4 copie/mL), epatite C attiva (anticorpo dell'epatite C positivo con livelli di HCV-RNA superiori al limite di rilevamento).
16. Storia di immunodeficienza; test positivo per gli anticorpi dell'HIV; attualmente in terapia con corticosteroidi sistemici a lungo termine o altri immunosoppressori.
17. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la prima dose, incluse ma non limitate a complicazioni che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave; infezioni attive che richiedono una terapia antinfettiva sistemica entro 2 settimane prima della prima dose (escluso il trattamento antivirale per l'epatite B o C).
18. Tubercolosi attiva nota (TBC); il sospetto di tubercolosi attiva deve essere escluso mediante esame clinico; nota infezione attiva da sifilide.
19. Ricezione di vaccini vivi o attenuati entro 30 giorni prima della prima dose o ricezione programmata di tali vaccini durante il periodo di studio (sono ammessi vaccini inattivati).
20. Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva.
21. Storia di miocardite, cardiomiopatia, aritmie maligne; angina instabile che richiede ospedalizzazione, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA 2 o superiore) o malattia vascolare (ad esempio aneurismi a rischio di rottura) entro 12 mesi prima della prima dose; o altre condizioni cardiache che possono influenzare la valutazione della sicurezza del farmaco in studio (ad esempio, aritmie scarsamente controllate, ischemia miocardica).
22. Disturbi psichiatrici noti, abuso di droghe, alcolismo o storia di abuso di sostanze.
23. Malattie locali o sistemiche causate da tumori non maligni; o malattie o sintomi secondari a tumori che possono comportare un elevato rischio medico e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza, come reazione leucemoide tumorale (conta dei globuli bianchi > 20×10^9/L), cachessia (ad es., nota perdita di peso di più del 10% nei 3 mesi precedenti lo screening).
24. Qualsiasi condizione che lo sperimentatore ritiene possa rappresentare un rischio per la partecipazione del soggetto allo studio, interferire con la valutazione del farmaco in studio o influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio.