Неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей иммунотерапией и хирургическим вмешательством при резектабельной плоскоклеточной карциноме пищевода (исследование CRIS-2)

Критерии включения:

1. Возраст и согласие: Субъекты должны быть мужчинами или женщинами в возрасте от 18 до 75 лет на момент подписания формы информированного согласия.
2. Статус работоспособности: Субъекты должны иметь оценку статуса работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1 или оценку статуса Карновского (KPS) ≥80.
3. Гистологическое подтверждение: гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак грудного отдела пищевода (ESCC), верхняя граница поражения не выходит за пределы входа в грудную клетку.
4. Резектабельность: у субъектов должна быть резектабельная или потенциально операбельная ESCC T3-4aN0 или T2-4aN+ в соответствии с клинической стадией AJCC/UICC 8-го издания (cTNM).
5. Длина поражения: Длина поражения пищевода должна быть <8 см.
6. Право на хирургическое вмешательство: Субъекты не должны иметь противопоказаний к хирургическим процедурам.

7. Функция органов: Субъекты должны иметь хорошую сердечно-легочную функцию и функции других органов, чтобы переносить химиолучевую терапию и хирургическое вмешательство.

   а. Гематология (без использования каких-либо компонентов крови и поддерживающего лечения факторами роста клеток в течение 7 дней до начала исследуемого лечения): i. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×10^9/л (1500/мм^3). ii. Количество тромбоцитов ≥ 100×10^9/л (100000/мм^3). iii. Гемоглобин ≥ 90 г/л. б. Функция почек: i. Расчетный клиренс креатинина* (CrCl) ≥ 50 мл/мин.

   *CrCl будет рассчитываться по формуле Кокрофта-Голта: CrCl (мл/мин) = (140 - возраст) × вес (кг) × F / (SCr (мг/дл) × 72), где F = 1 для мужчин и 0,85 для женщин; SCr = креатинин сыворотки. ii. Белок в моче < 2+ или количественное определение белка в суточной моче < 1,0 г. в. Функция печени: i. Общий билирубин сыворотки (TBiL) ≤ 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы). ii. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН; у пациентов с метастазами в печени АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН.

   iii. Сывороточный альбумин (ALB) ≥ 28 г/л. д. Функция свертывания крови: Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (если только субъект не получает антикоагулянтную терапию и МНО и АЧТВ не находятся в пределах ожидаемого терапевтического диапазона).

   е. Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 60%.

8. Субъекты женского пола с детородным потенциалом: должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 3 дней до приема первой дозы (если тест на беременность в моче не дает результатов, потребуется тест на беременность в сыворотке, и результат сыворотки будет окончательным). Если женщина детородного возраста вступает в половую связь с нестерилизованным партнером-мужчиной, она должна использовать высокоэффективную контрацепцию с начала скрининга и согласиться продолжать ее использование в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Решения об отмене контрацепции по истечении этого периода следует обсудить с исследователем.
9. Субъекты мужского пола, имеющие партнеров-женщин с детородным потенциалом: должны использовать эффективные методы контрацепции с начала скрининга до 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Решения об отмене контрацепции по истечении этого периода следует обсудить с исследователем.
10. Соблюдение требований: Субъекты должны быть надлежащим образом проинформированы и подписать форму информированного согласия. Они также должны быть готовы и способны соблюдать запланированные посещения, планы лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.

Критерий исключения:

1. Рак шейного отдела пищевода (поражение, расположенное в шейном отделе пищевода).
2. Метастазы в шейные лимфатические узлы или лимфатические узлы вокруг чревной артерии.
3. Инвазия трахеи или аорты.
4. Охриплость голоса, вызванная опухолью пищевода.
5. Свищ пищевода или тенденция к развитию свища пищевода.
6. Беременные или кормящие пациентки.
7. Тяжелый, плохо контролируемый сахарный диабет.
8. Невозможность использовать желудок для замены пищевода из-за предыдущих операций.
9. Предыдущий прием химиолучевой терапии.
10. Аллергия или противопоказания к препаратам таксана.
11. Невозможность дать информированное согласие по психологическим, семейным или социальным причинам.
12. Злокачественные новообразования, кроме рака пищевода, в анамнезе.
13. Непереносимость химиолучевой терапии вследствие тяжелой сердечной, легочной, печеночной, почечной дисфункции, гематологических заболеваний или кахексии; ИМТ < 18,5.
14. Активное аутоиммунное заболевание, аутоиммунное заболевание в анамнезе (включая, помимо прочего, колит, гепатит, гипертиреоз и т. д.), иммунодефицит в анамнезе (включая положительный тест на ВИЧ) или другие врожденные или приобретенные нарушения иммунодефицита, трансплантация органов или аллогенная кость. трансплантация костного мозга.
15. Активный гепатит B (ДНК ВГВ ≥ 2000 МЕ/мл или 10^4 копий/мл), активный гепатит С (положительный результат на антитела к гепатиту С с уровнями РНК ВГС выше предела обнаружения).
16. История иммунодефицита; положительный тест на антитела к ВИЧ; в настоящее время принимает длительные системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты.
17. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до приема первой дозы, включая, помимо прочего, осложнения, требующие госпитализации, сепсис или тяжелую пневмонию; активные инфекции, требующие системной противоинфекционной терапии в течение 2 недель до приема первой дозы (исключая противовирусное лечение гепатита В или С).
18. Известный активный туберкулез (ТБ); подозрение на активный туберкулез должно быть исключено путем клинического обследования; известная активная инфекция сифилиса.
19. Получение живых или аттенуированных живых вакцин в течение 30 дней до первой дозы или плановое получение таких вакцин в течение периода исследования (допускаются инактивированные вакцины).
20. Интерстициальное заболевание легких или неинфекционный пневмонит в анамнезе.
21. В анамнезе миокардит, кардиомиопатия, злокачественные аритмии; нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (класс 2 по NYHA или выше) или сосудистые заболевания (например, аневризмы с риском разрыва) в течение 12 месяцев до приема первой дозы; или другие сердечные заболевания, которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата (например, плохо контролируемые аритмии, ишемия миокарда).
22. Известные психические расстройства, злоупотребление наркотиками, алкоголизм или злоупотребление психоактивными веществами в анамнезе.
23. Местные или системные заболевания, вызванные доброкачественными опухолями; или заболевания или симптомы, вторичные по отношению к опухолям, которые могут привести к высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости, такие как опухолевая лейкемоидная реакция (количество лейкоцитов > 20×10^9/л), кахексия (например, известная потеря веса более 10% за 3 месяца до скрининга).
24. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может представлять риск для участия субъекта в исследовании, мешать оценке исследуемого препарата или влиять на интерпретацию результатов исследования.