Quimioradioterapia neoadjuvante seguida de imunoterapia e cirurgia para carcinoma espinocelular de esôfago ressecável （Ensaio CRIS-2）

Critério de inclusão:

1. Idade e Consentimento: Os sujeitos devem ser do sexo masculino ou feminino, com idade ≥18 e ≤75 anos no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
2. Status de desempenho: Os indivíduos devem ter uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1, ou uma pontuação de Karnofsky Performance Status (KPS) de ≥80.
3. Confirmação histológica: Carcinoma espinocelular do esôfago torácico (ESCC) confirmado histologicamente, com o limite superior da lesão não excedendo a entrada torácica.
4. Ressecabilidade: Os indivíduos devem ter ESCC T3-4aN0 ou T2-4aN+ ressecável ou potencialmente ressecável, de acordo com o estadiamento clínico da 8ª edição da AJCC/UICC (cTNM).
5. Comprimento da lesão: O comprimento da lesão esofágica deve ser <8 cm.
6. Elegibilidade cirúrgica: Os indivíduos não devem ter contra-indicações para procedimentos cirúrgicos.

7. Função orgânica: Os indivíduos devem ter boa função cardiopulmonar e outras funções orgânicas para tolerar quimiorradioterapia e cirurgia.

   a. Hematologia (sem o uso de quaisquer componentes sanguíneos e tratamento de suporte de fator de crescimento celular dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo): i. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×10^9/L (1500/mm^3). ii. Contagem de plaquetas ≥ 100×10^9/L (100.000/mm^3). iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L. b. Função renal: i. Depuração de creatinina calculada* (CrCl) ≥ 50 mL/min.

   *CrCl será calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault: CrCl (mL/min) = (140 - idade) × peso (kg) × F / (SCr (mg/dL) × 72), onde F = 1 para homens e 0,85 para mulheres; SCr = creatinina sérica. ii. Proteína urinária <2+ ou quantificação de proteína urinária de 24 horas <1,0 g. c. Função hepática: i. Bilirrubina total sérica (TBiL) ≤ 1,5 × LSN (Limite Superior do Normal). ii. AST e ALT ≤ 2,5 × LSN; para indivíduos com metástase hepática, AST e ALT ≤ 5 × LSN.

   iii. Albumina sérica (ALB) ≥ 28 g/L. d. Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN (a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante e INR e APTT estejam dentro da faixa terapêutica esperada).

   e. Função Cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 60%.

8. Mulheres com potencial para engravidar: Devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo nos 3 dias anteriores à primeira dose (se o teste de gravidez de urina for inconclusivo, um teste de gravidez de soro será necessário e o resultado do soro será definitivo). Se uma mulher com potencial para engravidar se envolver em atividade sexual com um parceiro masculino não esterilizado, ela deve usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde o início da triagem e concordar em continuar a usá-los por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. As decisões relativas à descontinuação da contracepção após este período devem ser discutidas com o investigador.
9. Indivíduos do sexo masculino com parceiras femininas com potencial para engravidar: devem usar métodos contraceptivos eficazes desde o início da triagem até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. As decisões relativas à descontinuação da contracepção após este período devem ser discutidas com o investigador.
10. Conformidade: Os sujeitos devem ser adequadamente informados e assinar o termo de consentimento livre e esclarecido. Eles também devem estar dispostos e ser capazes de cumprir as visitas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Câncer de esôfago cervical (lesão localizada no esôfago cervical).
2. Metástase para linfonodos cervicais ou linfonodos ao redor da artéria celíaca.
3. Invasão da traquéia ou aorta.
4. Rouquidão causada pelo tumor esofágico.
5. Fístula esofágica ou tendência a desenvolver fístula esofágica.
6. Pacientes grávidas ou lactantes.
7. Diabetes mellitus grave e mal controlado.
8. Incapacidade de utilizar o estômago para reposição esofágica devido a cirurgias anteriores.
9. Recebimento prévio de quimiorradioterapia.
10. Alergia ou contra-indicação a medicamentos taxanos.
11. Incapacidade de fornecer consentimento informado devido a razões psicológicas, familiares ou sociais.
12. História de outras doenças malignas além do câncer de esôfago.
13. Incapacidade de tolerar quimiorradioterapia devido a disfunção cardíaca, pulmonar, hepática, renal grave, doenças hematológicas ou caquexia; IMC < 18,5.
14. Doença autoimune ativa, histórico de doença autoimune (incluindo, entre outros, colite, hepatite, hipertireoidismo, etc.), histórico de imunodeficiência (incluindo teste de HIV positivo) ou outros distúrbios de imunodeficiência congênita ou adquirida, transplante de órgãos ou osso alogênico transplante de medula.
15. Hepatite B ativa (DNA do VHB ≥ 2.000 UI/mL ou 10^4 cópias/mL), hepatite C ativa (anticorpo da hepatite C positivo com níveis de RNA do VHC acima do limite de detecção).
16. História de imunodeficiência; teste de anticorpos anti-HIV positivo; atualmente em uso de corticosteróides sistêmicos de longo prazo ou outros imunossupressores.
17. Infecções graves nas 4 semanas anteriores à primeira dose, incluindo, mas não se limitando a, complicações que requerem hospitalização, sepse ou pneumonia grave; infecções ativas que requerem terapia anti-infecciosa sistêmica dentro de 2 semanas antes da primeira dose (excluindo tratamento antiviral para hepatite B ou C).
18. Tuberculose ativa conhecida (TB); a suspeita de TB ativa deve ser descartada por exame clínico; infecção de sífilis ativa conhecida.
19. Recebimento de vacinas vivas ou vivas atenuadas nos 30 dias anteriores à primeira dose ou recebimento planejado de tais vacinas durante o período do estudo (vacinas inativadas são permitidas).
20. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa.
21. História de miocardite, cardiomiopatia, arritmias malignas; angina instável que requer hospitalização, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classe 2 da NYHA ou superior) ou doença vascular (por exemplo, aneurismas com risco de ruptura) nos 12 meses anteriores à primeira dose; ou outras condições cardíacas que possam afetar a avaliação de segurança do medicamento em estudo (por exemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica).
22. Transtornos psiquiátricos conhecidos, abuso de drogas, alcoolismo ou histórico de abuso de substâncias.
23. Doenças locais ou sistêmicas causadas por tumores não malignos; ou doenças ou sintomas secundários a tumores que podem levar a alto risco médico e/ou incerteza na avaliação de sobrevivência, como reação leucemóide tumoral (contagem de glóbulos brancos > 20×10^9/L), caquexia (por exemplo, perda de peso conhecida de mais de 10% nos 3 meses anteriores à triagem).
24. Qualquer condição que o investigador acredite que possa representar um risco para a participação do sujeito no estudo, interferir na avaliação do medicamento do estudo ou afetar a interpretação dos resultados do estudo.