Axelopran u pokročilých nádorových onemocnění (AxeCan)

Kriteria zařazení:

1. Dospělí (ve věku 18 let nebo více při zápisu).
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prostaty, karcinom prsu, karcinom pankreatu a nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), který relaboval nebo progredoval během nebo po standardní systémové léčbě zahrnující cytotoxickou chemoterapii.
3. Pokročilé stadium (lokálně pokročilé nebo metastatické) bez definitivního plánu léčby s kurativním záměrem.
4. Minimální předpokládaná délka života alespoň 2 měsíce v době screeningové návštěvy.
5. Aktuální užívání opioidního léčiva s průměrem 5 mg OME/den za poslední 3 dny.
6. Alespoň jedna měřitelná léze splňující kritéria RECIST v1.1.

7. Alespoň 2 týdny od poslední cílené protinádorové léčby:

   1. NSCLC a karcinom pankreatu musely v lokálně pokročilém/metastatickém stadiu dostat alespoň jednu linii systémové cytotoxické chemoterapie (+/- inhibitor imunitního checkpointu).
   2. Karcinom prsu musí být považován za hormon-refrakterní a v lokálně pokročilém/metastatickém stadiu musel dostat alespoň jednu linii systémové cytotoxické chemoterapie.
   3. Karcinom prostaty musí být považován za metastatický kastráčně-rezistentní karcinom prostaty (mCRPC) a musí progredovat po alespoň jednom inhibitoru androgenního receptorového signálního dráhy (ARPI) a docetaxelu. Docetaxel mohl být podán v metastatickém kastráčně-senzitivním stadiu a/nebo později ve stadiu mCRPC. Bazální hladina testosteronu musí být <50 ng/dL a chirurgická nebo pokračující farmakologická kastrace musí být udržována po celou dobu studie.
8. Pacienti musí a) relabovat nebo progredovat během nebo po veškeré standardní léčbě, b) být intolerantní ke standardní léčbě, c) nemít k dispozici standardní léčbu, která by přinášela významný klinický benefit, d) odmítnout jinou standardní léčbu nebo souhlasit s ošetřujícím onkologem, že období aktivního sledování bez léčby je rozumné.

9. Lékař a pacient jsou ochotni pokusit se odložit další linii systémové protinádorové léčby (pokud je dostupná) do 43. dne, aby bylo možné vyhodnotit změnu stavu nádoru na opakovaném zobrazovacím vyšetření. Lékař může kdykoli přejít k další linii léčby, pokud se klinický stav pacienta změní a je nutná urgentní nová léčba. Pacienti budou moci zůstat na axelopranu, pokud k tomu dojde.

   a) Plánovaná paliativní radioterapie by měla být dokončena před zařazením do studie. Paliativní radioterapie provedená během hlavního období studie by byla považována za další linii protinádorové léčby.

10. Musí být ochotni hlásit vstupní a požadované výsledky hlášené pacientem a používat aplikaci Dieta pro sledování změn stolice.
11. Pro ženu v plodném věku musí být doložen negativní sérový těhotenský test při screeningu a negativní močový těhotenský test v den 1. Všechny ženy jsou považovány za plodné, pokud nejsou po menopauze (amenorea alespoň 2 roky) nebo není doloženo, že jsou chirurgicky sterilní (oboustranná tubární ligace nebo hysterektomie).

12. Sexuálně aktivní subjekty musí během studie a po dobu alespoň 90 dnů po ukončení podávání studijního léku používat vysoce účinnou metodu antikoncepce.

    1. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako taková, která při důsledném a správném používání vede k nízké míře selhání (tj. < 1 % ročně), jako je kondom + pesar, kondom + spermicid, pesar + spermicid nebo nitroděložní tělísko (IUD) s doloženou mírou selhání < 1 % ročně, nebo orální/injekční/implantované hormonální kontraceptivy používané v kombinaci s další bariérovou metodou.
    2. Muži by se měli během studie a po dobu 90 dnů po ukončení podávání studijního léku zdržet darování spermatu.

Kriteria vyloučení:

1. Jakýkoli předchozí gastrointestinální chirurgický zákrok, kromě nekomplikované apendektomie nebo cholecystektomie.
2. Jakákoli zahrnutá kohorta nádorů, kde aktivní malignita způsobuje přímou extenzi/invazi gastrointestinálního traktu z lokálního šíření nebo vzdálených metastáz.
3. Aktuální, aktivní, neléčené metastázy do mozku.
4. Anamnéza fekální inkontinence/impakce; syndrom dráždivého tračníku; idiopatické střevní záněty; střevní obstrukce; gastrointestinální nebo pánevní poruchy známé tím, že ovlivňují střevní transit, způsobují gastrointestinální obstrukci nebo přispívají k dysfunkci střev; fekální impakce vyžadující lékařský zásah do 1 měsíce od zápisu.
5. Subjekt není schopen jíst, pít, užívat nebo udržet perorální léky.
6. Užívání buprenorfinu, alvimopanu, naltrexonu, methylnaltrexonu, naloxonu, lubiprostonu, linaklotidu nebo terapie tapentadolem do 14 dnů před zápisem a neschopnost nebo neochota přestat s užíváním do konce studie.
7. Podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. antimykotické azoly, grapefruitový džus) nebo silných induktorů CYP3A4 (např. rifampin nebo karbamazepin), včetně jakýchkoli bylinných přípravků, jako je třezalka tečkovaná, během posledních 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studijního léku.
8. Podání inhibitorů p-glykoproteinu (P-gp) během posledních 14 dnů před podáním studijního léku.
9. Podání anti-VEGF terapií (tj. bevacizumab) během posledních 30 dnů před podáním studijního léku.
10. Subjekty s klinicky významnou abnormální EKG křivkou při screeningu nebo před randomizací dle názoru vyšetřujícího lékaře, nebo s QTc > 470 msec (podle Fridericiovy korekce).
11. Přítomnost nestabilních onemocnění dle názoru vyšetřujícího lékaře, jako jsou kardiovaskulární (např. akutní infarkt myokardu nebo akutní koronární syndrom s anamnézou < 3 měsíce), respirační (např. vyžadující kyslík), gastrointestinální (např. symptomatická divertikulitida, syndrom dráždivého tračníku [IBS] atd.), endokrinní (např. nekontrolovaný diabetes nebo A1c > 10 %), hematologické, neurologické, psychiatrické (např. schizofrenie, nestabilní úzkostná porucha, akutní psychóza, deprese se suicidálními myšlenkami atd.) nebo jakékoli jiné významné stavy, které mohou ovlivnit hodnocení subjektu.
12. Jakýkoli jiný stav, který by dle názoru vyšetřujícího lékaře mohl zkreslit nebo narušit hodnocení bezpečnosti, účinnosti nebo snášenlivosti zkoumaného léku, nebo zabránit dodržování studijního protokolu.
13. Ženy, které jsou těhotné, kojí nebo jsou v plodném věku bez použití antikoncepce.