Axelopran nei Tumori Avanzati (AxeCan)

Criteri di inclusione:

1. Adulti (età ≥18 anni al momento dell'arruolamento).
2. Tumore della prostata (carcinoma), della mammella (carcinoma), del pancreas (carcinoma) o del polmone (carcinoma polmonare non a piccole cellule, NSCLC) istologicamente o citologicamente accertato, con recidiva o progressione dopo o durante un trattamento sistemico standard che includeva chemioterapia citotossica.
3. Stadio avanzato (localmente avanzato o metastatico) senza piani definitivi per una terapia con intento curativo.
4. Aspettativa di vita minima di almeno 2 mesi al momento della visita di screening.
5. Uso attuale di un farmaco oppioide con una media di 5 mg OME/giorno negli ultimi 3 giorni.
6. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.

7. Almeno 2 settimane dall'ultima terapia antitumorale:

   1. Il NSCLC e il tumore del pancreas devono aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia citotossica sistemica (+/- inibitore del checkpoint immunitario) in contesto localmente avanzato/metastatico.
   2. Il tumore della mammella deve essere considerato ormono-refrattario e aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia citotossica sistemica in contesto localmente avanzato/metastatico.
   3. Il tumore della prostata deve essere considerato carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) e aver progredito dopo almeno un inibitore della via del recettore degli androgeni (ARPI) e docetaxel. Il docetaxel può essere stato somministrato in contesto metastatico sensibile alla castrazione e/o successivamente in contesto mCRPC. Il livello basale di testosterone deve essere <50 ng/dL e la castrazione chirurgica o medica in corso deve essere mantenuta per tutta la durata dello studio.
8. I pazienti devono a) aver avuto recidiva o progressione dopo o durante tutta la terapia standard, b) essere intolleranti alla terapia standard, c) non avere a disposizione una terapia standard che conferisca un beneficio clinico significativo, d) rifiutare altre terapie standard o concordare con l'oncologo curante che un periodo di sorveglianza attiva senza terapia sia ragionevole.

9. Il medico e il paziente sono disposti a tentare di ritardare la successiva linea di terapia antitumorale sistemica (se disponibile) fino al giorno 43 per valutare le variazioni dello stato tumorale con imaging ripetuto. Il medico può passare alla linea successiva di terapia in qualsiasi momento se il decorso clinico del paziente cambia ed è richiesto un nuovo trattamento urgente. In tal caso, ai pazienti sarà permesso di continuare con axelopran.

   a) La radioterapia palliativa pianificata deve essere completata prima dell'arruolamento nello studio. La radioterapia palliativa effettuata durante il periodo principale dello studio sarà considerata la successiva linea di terapia antitumorale.

10. Deve essere disposto a segnalare gli outcome riportati dal paziente basali e richiesti e utilizzare l'app Dieta per monitorare i cambiamenti delle feci.
11. Per una soggetta femmina in età fertile, deve essere disponibile documentazione di un test di gravidanza sierologico negativo allo Screening e un test di gravidanza urinario negativo al Giorno 1. Tutte le donne sono considerate in età fertile a meno che non siano in postmenopausa (amenorrea da almeno 2 anni) o documentate come sterili chirurgicamente (legatura delle tube bilaterale o isterectomia).

12. I soggetti sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio.

    1. Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come uno che comporta un basso tasso di fallimento (cioè, < 1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto, come preservativo + diaframma, preservativo + spermicida, diaframma + spermicida, o dispositivo intrauterino (IUD) con tasso di fallimento documentato < 1% all'anno, o contraccettivi ormonali orali/iniettabili/impiantabili usati in combinazione con un metodo barriera aggiuntivo.
    2. I maschi devono astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio e per 90 giorni dopo il completamento del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi precedente intervento chirurgico gastrointestinale, tranne appendicectomia o colecistectomia non complicate.
2. Qualsiasi delle coorti tumorali incluse in cui la neoplasia attiva provoca estensione/invasione diretta del tratto gastrointestinale da diffusione locale o metastasi a distanza.
3. Metastasi cerebrali attive, non trattate, al momento.
4. Anamnesi di incontinenza/impattazione fecale; sindrome dell'intestino irritabile; malattia infiammatoria intestinale; occlusione intestinale; disturbi gastrointestinali o pelvici noti per influenzare il transito intestinale, produrre ostruzione gastrointestinale o contribuire alla disfunzione intestinale; impattazione fecale che ha richiesto intervento medico entro 1 mese dall'arruolamento.
5. Il soggetto non è in grado di mangiare, bere, assumere o trattenere farmaci per via orale.
6. Uso di buprenorfina, alvimopan, naltrexone, metilnaltrexone, naloxone, lubiprostone, linaclotide o terapia con tapentadolo entro 14 giorni prima dell'arruolamento e incapacità o mancata volontà di interrompere l'uso fino alla fine dello studio.
7. Assunzione di forti inibitori del CYP3A4 (ad es., azoli antifungini, succo di pompelmo) o forti induttori del CYP3A4 (ad es., rifampicina o carbamazepina), compresi eventuali farmaci a base di erbe come l'iperico, negli ultimi 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima della somministrazione del farmaco in studio.
8. Assunzione di inibitori della p-glicoproteina (P-gp) negli ultimi 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
9. Assunzione di terapie anti-VEGF (ad es. bevacizumab) negli ultimi 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
10. Soggetti con ECG clinicamente significativamente anomalo allo screening o prima della randomizzazione secondo l'opinione dello Sperimentatore, o QTc > 470 msec (secondo la correzione di Fridericia).
11. Presenza di malattie instabili, secondo l'opinione dello Sperimentatore, come malattie cardiovascolari (ad es., infarto miocardico acuto o sindrome coronarica acuta con anamnesi < 3 mesi), respiratorie (ad es., richiede ossigeno), gastrointestinali (ad es., diverticolite sintomatica, sindrome dell'intestino irritabile [IBS], ecc.), endocrine (ad es., diabete non controllato o A1c > 10%), ematologiche, neurologiche, psichiatriche (ad es., schizofrenia, disturbo d'ansia instabile, psicosi acuta, depressione con ideazione suicidaria, ecc.), o qualsiasi altra condizione significativa che possa influenzare la valutazione del soggetto.
12. Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere o interferire con la valutazione della sicurezza, efficacia o tollerabilità del farmaco sperimentale, o impedire l'adesione al protocollo di studio.
13. Donne in gravidanza, in allattamento o in età fertile senza l'uso di contraccezione.