Axelopran bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen (AxeCan)

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene (im Alter von 18 Jahren oder älter bei der Einschreibung).
2. Histologisch oder zytologisch nachgewiesener Krebs der Prostata (Karzinom), Brust (Karzinom), Bauchspeicheldrüse (Karzinom) und Lunge (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)), der nach oder während einer Standard-Systemtherapie, die eine zytotoxische Chemotherapie beinhaltete, rezidiviert oder fortgeschritten ist.
3. Fortgeschrittenes Stadium (lokal fortgeschritten oder metastasiert) ohne definitive Pläne für eine kurativ intendierte Therapie.
4. Eine Mindestlebenserwartung von mindestens 2 Monaten zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs.
5. Aktuelle Anwendung eines Opioid-Medikaments mit einem Durchschnitt von 5 mg OME/Tag in den letzten 3 Tagen.
6. Mindestens eine messbare Läsion, die den RECIST-v1.1-Kriterien entspricht.

7. Mindestens 2 Wochen seit der letzten krebsgerichteten Therapie:

   1. NSCLC und Bauchspeicheldrüsenkrebs müssen mindestens eine Linie einer systemischen zytotoxischen Chemotherapie (+/- Immun-Checkpoint-Inhibitor) im lokal fortgeschrittenen/metastasierten Setting erhalten haben.
   2. Brustkrebs muss als hormonrefraktär angesehen werden und mindestens eine Linie einer systemischen zytotoxischen Chemotherapie im lokal fortgeschrittenen/metastasierten Setting erhalten haben.
   3. Prostatakrebs muss als metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) angesehen werden und unter mindestens einem Androgenrezeptorweg-Inhibitor (ARPI) und Docetaxel fortgeschritten sein. Docetaxel könnte im metastasierten kastrationssensiblen Setting und/oder später im mCRPC-Setting verabreicht worden sein. Der Testosteron-Basisspiegel muss <50 ng/dL betragen, und eine chirurgische oder fortlaufende medikamentöse Kastration muss während der gesamten Studiendauer aufrechterhalten werden.
8. Patienten müssen a) nach oder während aller Standardtherapien rezidiviert oder fortgeschritten sein, b) eine Unverträglichkeit gegenüber Standardtherapien haben, c) keine verfügbare Standardtherapie haben, die einen signifikanten klinischen Nutzen bietet, d) andere Standardtherapien ablehnen oder mit dem behandelnden Onkologen übereinstimmen, dass eine Phase der aktiven Überwachung ohne Therapie angemessen ist.

9. Kliniker und Patient sind bereit, einen Aufschub der nächsten Linie einer systemischen Krebstherapie (falls verfügbar) bis Tag 43 zu versuchen, um die Veränderung des Krebsstatus in der wiederholten Bildgebung zu beurteilen. Der Kliniker kann jederzeit zur nächsten Therapielinie wechseln, wenn sich der klinische Verlauf eines Patienten ändert und dringend eine neue Behandlung erforderlich ist. Patienten dürfen in diesem Fall weiterhin Axelopran einnehmen.

   a) Geplante palliative Strahlentherapie sollte vor der Studieneinschreibung abgeschlossen sein. Während der primären Studienphase durchgeführte palliative Bestrahlung würde als nächste Linie der Krebstherapie betrachtet werden.

10. Müssen bereit sein, Basis- und erforderliche patientenberichtete Endpunkte zu melden und die Dieta-App zur Überwachung von Stuhlveränderungen zu verwenden.
11. Für eine weibliche Probandin mit gebärfähigem Potenzial muss eine Dokumentation eines negativen Serum-Schwangerschaftstests beim Screening und eines negativen Urin-Schwangerschaftstests am Tag 1 vorliegen. Alle Frauen werden als gebärfähig angesehen, es sei denn, sie sind postmenopausal (seit mindestens 2 Jahren amenorrhoisch) oder dokumentiert chirurgisch steril (bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie).

12. Sexuell aktive Probanden müssen während der Studie und für mindestens 90 Tage nach Abschluss der Studienmedikamenteneinnahme eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

    1. Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung ist definiert als eine, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagerrate (d. h. < 1 % pro Jahr) führt, wie Kondom + Diaphragma, Kondom + Spermizid, Diaphragma + Spermizid oder ein Intrauterinpessar (IUP) mit dokumentierter Versagerrate von < 1 % pro Jahr, oder orale/injizierbare/ implantierte hormonelle Kontrazeptiva in Kombination mit einer zusätzlichen Barrieremethode.
    2. Männer sollten während der Studie und für 90 Tage nach Abschluss der Studienmedikamenteneinnahme auf die Spende von Sperma verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Jede vorherige gastrointestinale Chirurgie, außer unkomplizierter Appendektomie oder Cholezystektomie.
2. Jede der eingeschlossenen Krebskohorten, bei der die aktive Malignität eine direkte Ausdehnung/Invasion des GI-Trakts durch lokale Ausbreitung oder Fernmetastasen verursacht.
3. Aktuelle, aktive, unbehandelte Hirnmetastasen.
4. Anamnese von Stuhlinkontinenz/-obstipation; Reizdarmsyndrom; entzündliche Darmerkrankung; Darmverschluss; GI- oder Beckenerkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Darmpassage beeinflussen, einen GI-Verschluss verursachen oder zu Darmdysfunktion beitragen; Stuhlverstopfung, die innerhalb von 1 Monat nach Einschreibung eine medizinische Intervention erforderte.
5. Der Proband ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu essen, zu trinken, einzunehmen oder bei sich zu behalten.
6. Anwendung von Buprenorphin, Alvimopan, Naltrexon, Methylnaltrexon, Naloxon, Lubiproston, Linaclotid oder Tapentadol-Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung und Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Anwendung bis zum Ende der Studie einzustellen.
7. Einnahme starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. antimykotische Azole, Grapefruitsaft) oder starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampin oder Carbamazepin), einschließlich pflanzlicher Medikamente wie Johanniskraut, innerhalb der letzten 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
8. Einnahme von P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren innerhalb der letzten 14 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
9. Einnahme von Anti-VEGF-Therapien (z. B. Bevacizumab) innerhalb der letzten 30 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
10. Probanden mit klinisch signifikant abnormalem EKG beim Screening oder vor der Randomisierung nach Meinung des Prüfers oder einem QTc > 470 ms (nach Fridericia-Korrektur).
11. Vorliegen instabiler Erkrankungen nach Meinung des Prüfers, wie kardiovaskulär (z. B. akuter Myokardinfarkt oder akutes Koronarsyndrom < 3 Monate Anamnese), respiratorisch (z. B. Sauerstoffbedarf), gastrointestinal (z. B. symptomatische Divertikulitis, Reizdarmsyndrom [IBS] usw.), endokrin (z. B. unkontrollierter Diabetes oder A1c > 10 %), hämatologisch, neurologisch, psychiatrisch (z. B. Schizophrenie, instabile Angststörung, akute Psychose, Depression mit Suizidgedanken usw.) oder andere signifikante Zustände, die die Probandenbeurteilung beeinflussen könnten.
12. Jeder andere Zustand, der nach Meinung des Prüfers die Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit oder Verträglichkeit des Prüfpräparats verfälschen oder beeinträchtigen oder die Compliance mit dem Studienprotokoll verhindern könnte.
13. Frauen, die schwanger sind, stillen oder gebärfähig sind, ohne Empfängnisverhütung zu verwenden.