Kombinovaná DEB-TACE, lenvatinib a pucotenlimab jako konverzní terapie u neresekovatelného intrahepatálního cholangiokarcinomu (CCGLC-012)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený intrahepatální cholangiokarcinom.
• Věk ≥18 let.
• Skóre stavu výkonu ECOG 0 nebo 1.

• Není vhodný pro radikální operaci (včetně radikální resekce jater, transplantace jater nebo ablace) po vyhodnocení skupinou odborníků MDT pro léčbu hepatobiliárního karcinomu. Konkrétně je splněna kterákoli z následujících podmínek:

  1. Resekce R0 není proveditelná.
  2. u jedinců bez cirhózy je objem normálního jaterního parenchymu menší než 30 % celkového objemu nebo u pacientů s cirhózou je objem normálního jaterního parenchymu menší než 40 % celkového objemu nebo ICG-R15>15 % .
  3. Počet lézí >1.
• Žádná předchozí systémová protinádorová léčba intrahepatálního cholangiokarcinomu před první dávkou.
• Podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST V1.1) alespoň 1 měřitelná léze nebo měřitelná léze, která jasně progredovala (na základě kritérií RECIST V1.1) po lokální léčbě.

• Subjekty s nádorovým trombem portální žíly (PVTT):

  1. Lze zapsat Chenovu skupinu A a B nebo Chengův typ I-III.
  2. Chenovu skupinu C nebo Chengův typ IV (nádorový trombus horní duté žíly) nelze zapsat.

• Subjekty s nádorovým trombem jaterní žíly:

  1. Lze zapsat typy VV1 a VV2.
  2. Lze také zapsat typ VV3 nebo Sakamoto typ I (nádorový trombus dolní duté žíly).
  3. Sakamoto typ II (nádorový trombus dolní duté žíly přesahující nad bránici) nebo Sakamoto typ III (nádorový trombus dolní duté žíly zasahující do pravé síně) nelze zařadit.
• Mohou být zařazeni jedinci s oligometastázami mimo játra: Oligometastázy mimo játra jsou definovány jako až tři metastatické léze v maximálně dvou orgánech, přičemž největší průměr je 3 cm.
• Child-Pugh skóre menší nebo rovno 7.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, přičemž hodnoty laboratorních testů splňují následující požadavky do 7 dnů před zařazením (do 14 dnů před získáním laboratorních testů nejsou povoleny žádné krevní složky, buněčné růstové faktory, albumin ani jiná intravenózní nebo subkutánní korekční léčiva ):

  1. Kompletní krevní obraz: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l; počet krevních destiček (PLT) ≥75x10^9/l; Hemoglobin (HGB) ≥9,0 g/dl.
  2. Funkce jater: Celkový bilirubin (TBIL) ≤2×Horní hranice normální hodnoty (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransferáza (AST) < 5xULN; sérový albumin >28 g/l; Alkalická fosfatáza (ALP) ≤5×ULN.
  3. Funkce ledvin: Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec); Analýza moči ukazuje proteinurii <2+; U subjektů s výchozí analýzou moči vykazující proteinurii ≥2+ by měl být proveden 24hodinový sběr moči a 24hodinová kvantifikace proteinu v moči <1g.
  4. Funkce koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,3 nebo prodloužení protrombinového času (PT) ≤ 6 sekund.
• Odhadovaná délka života ≥12 týdnů.
• Ženy v plodném věku nebo muži, jejichž sexuální partnerky jsou v plodném věku, musí používat účinná antikoncepční opatření po celou dobu léčby a 6 měsíců po poslední medikaci.
• Podepsaný písemný informovaný souhlas a schopen dodržet návštěvu a související postupy stanovené v protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Histologicky/cytologicky potvrzený sarkomatoidní intrahepatální cholangiokarcinom, smíšený hepatocelulární karcinom aj.
• Jaterní encefalopatie nebo transplantace jater v anamnéze.
• Klinicky symptomatický pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek vyžadující drenáž. Mohou být zařazeni pacienti s pouze radiologicky detekovaným minimálním pleurálním výpotkem, ascitem nebo perikardiálním výpotkem bez příznaků.
• Akutní nebo chronická aktivní infekce hepatitidy B nebo C s DNA viru hepatitidy B (HBV) >2000 IU/ml nebo 10^4 kopií/ml; RNA viru hepatitidy C (HCV) >10^3 kopií/ml; kopozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a anti-HCV protilátku. Mohou být zahrnuti pacienti, kteří splňují výše uvedená kritéria po antivirové léčbě nukleosidovými analogy.
• Přítomnost metastáz centrálního nervového systému.
• Krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů v důsledku portální hypertenze v anamnéze během posledních 6 měsíců. Pacienti, kteří jsou hodnoceni zkoušejícím jako pacienti s vysokým rizikem krvácení.
• Jakákoli život ohrožující krvácivá příhoda během posledních 3 měsíců, včetně těch, které vyžadují krevní transfuzi, chirurgický zákrok nebo lokální léčbu nebo nepřetržitou léčbu léky.
• Arteriální nebo žilní tromboembolické příhody v průběhu posledních 6 měsíců, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, plicní embolie, hluboké žilní trombózy nebo jakékoli jiné závažné tromboembolické příhody. Výjimkou je tvorba trombózy související s implantovanými žilními infuzními porty nebo katétry nebo trombóza povrchových žil, která se stabilizovala po běžné antikoagulační léčbě. Preventivní použití nízkomolekulárního heparinu s nízkou molekulovou hmotností (jako je enoxaparin 40 mg/den) je povoleno.
• Nepřetržité užívání aspirinu (>325 mg/den) nebo jiných známých inhibitorů funkce krevních destiček, jako je klopidogrel nebo tiklopidin, po dobu 10 dnů během 2 týdnů před první dávkou.
• Nekontrolovaná hypertenze se systolickým krevním tlakem ≥150 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥100 mmHg po optimální lékařské léčbě, anamnézou hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• Přítomnost jakékoli toxicity způsobené předchozí léčbou, která se nevrátila na stupeň 0 nebo 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5.0 (NCI CTCAE 5.0) National Cancer Institute před první dávkou studijní léčby (kromě alopecie, neklinicky významné a asymptomatické laboratorní abnormality).
• Symptomatické městnavé srdeční selhání (třída II-IV podle New York Heart Association), ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiografie.
• Symptomatická nebo špatně kontrolovaná arytmie. Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo korigovaného QTc >500 ms (vypočteno pomocí vzorce Fridericia) při screeningu.
• Závažná tendence ke krvácení nebo porucha koagulace nebo v současné době podstupující trombolytickou léčbu.
• Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle, střevní obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu), rozsáhlá střevní resekce (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva s chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem během posledních 6 měsíce.
• Podstoupili radioterapii během 3 týdnů před první dávkou studijní léčby. U pacientů, kteří podstoupili radioterapii více než 3 týdny před první dávkou hodnocené léčby, musí být pro zařazení splněny všechny následující podmínky: žádná současná toxicita související s zářením, není potřeba kortikosteroidy a vyloučení radiační pneumonitidy, radiační hepatitidy, radiační enteritida atd.
• Anamnéza nebo současná diagnóza plicní fibrózy, intersticiální pneumonie, pneumokoniózy, pneumonie související s léky, závažného poškození plicních funkcí a dalších plicních onemocnění.
• Aktivní plicní tuberkulóza, aktuálně podstupující antituberkulózní léčbu, nebo antituberkulózní léčba během 1 roku před první dávkou.
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 pozitivní protilátky), známá infekce syfilis vyžadující léčbu.
• Aktivní nebo klinicky nekontrolovaná závažná infekce. Závažná infekce během 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, sepse nebo těžké pneumonie.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (jako jsou léky modifikující onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) během 2 let před první dávkou. Je povolena substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.). Primární imunodeficience v anamnéze. U pacientů s pozitivitou pouze autoprotilátek musí zkoušející potvrdit, zda se jedná o autoimunitní onemocnění.
• Použití imunosupresivních léků během 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou intranazálních, inhalačních nebo jiných lokálních kortikosteroidů nebo fyziologických dávek systémových kortikosteroidů (tj. ne více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů). Dočasné použití kortikosteroidů k ​​léčbě příznaků dušnosti v důsledku alergií nebo onemocnění, jako je astma, chronická obstrukční plicní nemoc atd., je povoleno.
• Obdržel(a) živou oslabenou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou nebo plánoval(a) ji dostat během období studie.
• Velký chirurgický zákrok (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) nebo nezhojená rána, vřed nebo zlomenina během 4 týdnů před první dávkou. Drobné chirurgické zákroky nebo biopsie tkáně během 7 dnů před první dávkou, s výjimkou žilní punkce za účelem intravenózní infuze, jsou vyloučeny.
• Lokální léčba hepatocelulárního karcinomu během 4 týdnů před první dávkou.
• Použití tradiční čínské medicíny s protinádorovými indikacemi nebo léků s imunomodulačními účinky (včetně thymosinu, interferonu, interleukinu atd., s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku nebo ascitu atd.) během 2 týdnů před první dávkou.
• Nekontrolované/neopravitelné metabolické poruchy nebo jiná nezhoubná nádorová onemocnění orgánů nebo systémová onemocnění nebo sekundární reakce na rakovinu, které by mohly mít za následek vyšší zdravotní riziko a/nebo nejistotu při hodnocení přežití, nebo přítomnost jiných stavů, které podle úsudku zkoušejícího , učinit zápis nevhodným.
• Diagnóza jiné malignity během 5 let před první dávkou, s výjimkou radikálně léčeného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ. Pokud byla jiná malignita diagnostikována více než 5 let před podáním dávky, i když jaterní léze splňuje klinická diagnostická kritéria EASL-ILCA pro intrahepatální cholangiokarcinom, jaterní léze musí být stále diagnostikována patologicky nebo cytologicky a mohou být zařazeni ti, kteří jsou definitivně intrahepatálním cholangiokarcinomem .
• Předchozí léčba jakoukoliv anti-PD-1 protilátkou, anti-PD-L1/L2 protilátkou, anti-CTLA-4 protilátkou nebo jinou imunoterapií. Předchozí léčba cílenou terapií proti VEGF a/nebo VEGFR, RAF, MEK, PDGFR, FGFR atd.
• Známá alergie na kteroukoli složku oxaliplatiny, 5-fluorouracilu, kalciumfolinátu, lenvatinibu nebo pucotenlimabu; nebo závažná alergická reakce na jiné monoklonální protilátky v minulosti.
• Pacienti s diagnózou aneuryzma disekce aorty, kmene celiakie a aneuryzmatu disekce mezenterické tepny horní.
• Byly léčeny v jiných klinických studiích během 4 týdnů před první dávkou.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Pacienti se systémovými mnohočetnými metastázami, nádorovým trombem portální žíly zahrnující horní mezenterickou žílu, nádorovým trombem dolní duté žíly přesahujícím nad bránici nebo zasahujícím do pravé síně.
• Jiná akutní nebo chronická onemocnění, duševní onemocnění nebo abnormality laboratorních testů, které mohou vést k následujícím výsledkům: zvýšené riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léků ve studii nebo interference s interpretací výsledků studie a další stavy, které podle úsudku zkoušejícího , učinit pacienta nezpůsobilým k účasti ve studii.