Klinisk forsøg med HuangKui-kapsel til behandling af diabetisk nyresygdom

1. Navn på Investigational Products Huangkui kapsel
2. Forsøgsemne Et randomiseret, dobbeltblindet, parallelt, kontrolleret, multicenter klinisk forsøg med Huangkui-kapsel til behandling af type II diabetisk nefropati (DKD)

3. Forsøgsmål Primært mål: At evaluere HuangKui kapsel effektivitet til behandling af type II diabetes ACR.

   Sekundært mål: At evaluere effektiviteten af ​​HuangKui-kapslen på 24-timers urinproteinændringer, reducere PCR-forøgelse af eGFR, forbedre mikroinflammatorisk tilstand og forbedre den kliniske effekt af traditionel kinesisk medicin.

4. Forsøgsdesign Designet som en blok randomiseret, dobbeltblindet, parallelkontrolleret, multicenter klinisk tria 4.1 Multicenter: Forsøget foreslås gennemført i afdelingen for nefrologi eller endokrinologi på ni hospitaler samtidigt.

   4.2 Randomisering: Brug af stratificeret blok randomiseret design. Randomiseringstallene blev genereret med SAS statistisk software.

   4.3 Arme: Forsøgspersonerne blev opdelt i 3 arme: Huangkui-arm, kontrolleret arm og kombineret behandlingsarm.

   4.4 Vurdering af fagnumre

   Denne undersøgelse var baseret på hovedindikatoren ACR til at beregne stikprøvestørrelsen i henhold til den kliniske protokol:

   ①Ændringen af ​​ACR af Irbesartan kombineret med Huangkui kapsel er bedre end Irbesartan monoterapi.

   ②Ændringerne af ACR i monoterapigruppen var signifikant lavere end i irbesartan monoterapigruppen. Ifølge erfaringerne fra klinisk behandling blev det konstateret, at ændringen af ​​ACR var omkring 12,85 mg/g før behandling med Irbesartan kombineret med Huangkui kapselgruppen og 6,50 mg/g før og efter behandling med Irbesartan-gruppen, og α = 0,05 (bilateral (1-β) = 80%, standardafvigelsen af ​​ændringsværdien før og efter ACR-behandling med irbesartan kombineret med Huangkui-kapselgruppen var 17,18, tjek formlen til beregning af prøvestørrelse Antallet af prøver i hver gruppe blev beregnet som n vestlig medicingruppe = n kombineret behandlingsgruppe = 110 tilfælde.

   En anden gruppe baseret på den kliniske behandlingserfaring for at tage standardafvigelsen på 17,18, tage α = 0,025 (ensidig test), β = 0,2, det vil sige graden af ​​kontrol (1-β) = 80% af tilfældet, den ikke -mindre grænseværdi på 6,50mg/g, i henhold til beregningsformlen for non-inferior testprøvestørrelse. Antallet af prøver i hver gruppe blev beregnet som n vestlig medicingruppe = n kinesisk traditionel behandlingsgruppe = 110 tilfælde.Ifølge programmet krav, blev de tre grupper designet til at være 1:1:1 under hensyntagen til blandingsmetoden og 20 % afvisningsprocent. i sidste ende omfattede sagen i alt 414 sager, hver gruppe på 138 sager.

   4.5 Afblænding: dobbeltblænding. Blindning vil blive udført af statistikere som to niveauer af blinding. Niveau 1 Blindning: Blænding af forsøgsprodukterne. Undersøgelsesprodukterne og sammenligningsprodukterne bruger samlet emballage; Blænding på niveau 2: Blænding af emballagekassen med forsøgsprodukter.

5. Diagnostiske kriterier Ætiologien til diabetisk nefropati er nyreskade, som tidligere blev omtalt som DN (diabetisk nefropati). Men i 2007 udviklede American Foundation for Kidney Disease (NKF) retningslinjer for livskvaliteten ved nyresygdom (NKF / KDOQI). Retningslinjerne anbefaler, at DKD (diabetisk nyresygdom) i stedet for DN. I 2014 nåede American Diabetes Association (ADA) og NKF til enighed om, at DKD henviste til den kroniske nyresygdom forårsaget af diabetes, herunder glomerulær filtrationshastighed (GFR), som er mindre end 60ml.min-1.1.73m-2 eller urin hvid Protein / kreatinin ratio (ACR) er højere end 30 mg / g i mere end 3 måneder, forbundet med diabetisk retinopati.

   Hvis en af ​​følgende omstændigheder skete under diagnosen, bør vi overveje, at dens CKD er forårsaget af (1) ingen diabetisk retinopati; (2) GFR sænkes eller faldt hurtigt; (3) en skarp stigning i proteinuri eller nefrotisk syndrom; (4) refraktær hypertension; (5) urinsedimentaktivitet;(6) symptomer eller tegn på andre systemiske sygdomme; (7) glomerulær filtrationshastighed faldt med mere end 30 % inden for 2-3 måneder efter påbegyndelse af behandling med angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEI) eller angiotensin II-receptorantagonister (ARB).

   5.2 Tabel over TCM-symptomer/tegn Diagnostisk dosering Der henvises til "Kliniske forskningsretningslinjer for nyt lægemiddel af traditionel kinesisk medicin" (2002-versionen), som er udgivet af China Medical Science andTechnology Press

6. Behandlingsmuligheder 6.1 Grundbehandling 6.1.1 Antihypotensive Vi kan vælge antihypertensive lægemidler Monoterapi eller kombineret blodtrykskontrol forvente ACEI og ARB, kontrollere blodtrykket i 160 / 90mmHg følgende 6.1.2 Anti-hypoglykæmisk Vi kan bruge orale hypoglykæmiske midler eller insulin til hypoglykæmi, således at glykosyleret hæmoglobin ≤ 8,5%.

   6.1.3 Anti-hypolipidæmi Vi kan vælge at bruge statiner eller fibrater lipidsænkende medicin. 6.1.4 Diætkontrol Patienter med ødem bør begrænse salt og vand, dagligt natriumindtag <5g; høj protein kost øget glomerulær hyperperfusion, høj filtrering, og derfor fortaler princippet om høj kvalitet lav-protein diæt. Proteinindtag bør være en høj biologisk værdi af animalsk protein-baseret, tidligt proteinindtag bør begrænses til 1g/（kg•d） 6.2 Undersøgelsesprodukter Huangkui Capsule: produceret af SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 0,5g×30 kapsler/æske Placebo, der simulerer Huangkui-kapsel: produceret af SZYY Group Pharmaceutical Limited, 0,5 g×30 kapsler/æske Irbesartan-tabletter: produceret af Sanofi (Hangzhou) Pharmaceutical Co., Ltd., 150 mg×7 kapsler/æske Placebo, der simulerer Irbesartan-tabletter: produceret af SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 150mg×7 kapsler/æske 6.3 Forsøgsproces 6.3.1 Behandling til observationsperiode De forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive randomiseret i tre grupper i et forhold på 1:1:1.

   Testgruppe: Placebo-lægemiddel, der simulerer Irbesartan-tabletter 150mg/qd, oral dosis; Huangkui kapsel 2,5 g/tid, oral dosis.

   Kontrolgruppe: irbesartan tabletter 150 mg/qd, oral dosis; Placebo lægemiddel, der simulerer Huangkui kapsel 2,5 g/tid, oral dosis.

   Kombineret behandlingsgruppe: irbesartan tabletter 150mg/qd, oral dosis; Huangkui kapsel 2,5 g/tid, oral dosis.

   6.3.2 behandlingsperiode Behandlingens observationsperiode er 24 uger, opfølgningspunkter: Uge 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24.

   6.4 Samtidig medicin I importperioden og under hele behandlingen må du ikke bruge andre RAS-blokkere (ARB eller ACEI) end forsøgsproduktet irbesartan og kaliumbesparende diuretika, calciumdobesilat, aldehydholdig stivelse eller anden kinesisk medicin, som kan reducere proteinuri.

   Hvis anden medicin er blevet brugt før forsøget, kan forsøgspersonerne fortsætte med at bruge dem. Brugen af ​​disse lægemidler skal registreres.

   6.5 ACR-detektionsprøver: engangs morgenurin (efter kl. 5:00); Urin kreatinin påvisningsmetode: enzymkinetik; urinal albumin detektionsmetode: immun turbidimetrisk metode. 6.6 PCR-påvisning Prøver: 24 timers urin Urin-kreatinin-påvisningsmetode: Enzymkinetisk metode Urinproteinpåvisningsmetode: farvebindingsmetode PCR = urinprotein/kreatinin

7. Effektivitet endepunkt 7.1 Effektivitet endepunkt 7.1.1 Primære endepunkter ACR baseline ændringer og ændringer i raten 7.1.2 Sekundære endepunkter （1）24-timers urinproteinkvantificeringsbaselineændringer og ændringer i hastigheden（2）PCR-baselineændringer og ændringshastighed（3）Glomerulær filtrationshastighed (eGFR)baselineændringer （4）Høj følsomhedsværdi （reaktivt proteinbaseline 5）TCM-syndromer Effektendepunkt Ændringer og hastighedsændring før og efter behandling. [Tidspunkt: baseline, 12-ugers behandling, 24-ugers behandling]

   7.2 Effektmål Evalueringsendepunkter 7.2.1 ACR-ændringsraten (se "Vejledende principper for klinisk forskning om behandling af kronisk nefritis med traditionel kinesisk medicin", 2002-version; Statens administration for traditionel kinesisk medicin i 1987 for at udvikle effektmålet af kronisk glomerulonefritis standard ) Fuldstændig remission: ACR er mindre end 30 mg/g; Markant effektiv: ACR faldt mere end 50 % før behandling Effektiv: ACR faldt mere end 30 %-50 % før behandling Ugyldig: dem, der ikke nåede disse mål. 7.2.2 Effektendepunkt for TCM-syndrom Ændringer i værdi og hastighed før og efter behandling før og efter behandling [Tidspunkt: baseline, 12-ugers behandling, 24-ugers behandling]

8. Sikkerhedsevaluering endepunkter 8.1 Vitale tegn, såsom kropstemperatur, puls, vejrtrækning, blodtryk og så videre.

   8.2 Blod, urin rutinetest, leverfunktionstest (ALB、ALT、AST), nyrefunktionstest (Bun、SCr, UA、eGFR), elektrokardiogram, blodkalium, blodsukker; Uønskede hændelser/bivirkninger.

9. Statistiske metoder Alle statistiske beregninger blev udført ved hjælp af SAS v9.3 statistisk analysesoftware, hypotesetestning er brugt bilateral test, medmindre andet er angivet, den overordnede sammenligning mellem testniveauet = 0,05.

Statistisk analyse omfatter: Tre grupper af forsøgspersoner, der er indskrevet nr., frafalds- og ekskluderede tilfælde, demografiske og andre baseline-karakteristika, compliance, effektivitetsanalyse og sikkerhedsanalyse.

For kvantitative data udfører vi deskriptiv statistisk analyse med tilfælde, gennemsnit, standardafvigelse, minimum, median, maksimum, øvre kvartil (Q1), nedre kvartil (Q3) og 95% konfidensinterval (95% CI). Sammenligninger mellem behandlingsgrupper blev udført under anvendelse af enten en variansanalyse eller en Wilcoxon rangsumtest. Hvis påvirkningen af ​​kovariater tages i betragtning, anvendes en generel lineær model (GLM).

Beskrivende statistisk analyse af kvalitative data er givet i form af antallet af tilfælde og deres procenter. Optællingsdata blev sammenlignet mellem hver behandlingsgruppe ved hjælp af x2 test, Fisher eksakte sandsynlighedsmetode; karakterdata i hver behandlingsgruppe eller mellem grupper før og efter behandlingssammenligningsanalyse, Wilcoxon rangsumtest. Hvis centrets effekter eller andre faktorer tages i betragtning, anvendes en CMH x2 test eller Logistisk regression.