Sperimentazione clinica della capsula HuangKui per il trattamento della malattia renale diabetica

1. Nome della capsula Huangkui dei prodotti sperimentali
2. Argomento dello studio Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, parallelo, controllato, multicentrico della capsula Huangkui nel trattamento della nefropatia diabetica di tipo II (DKD)

3. Obiettivi dello studio Obiettivo primario: valutare l'efficacia della capsula HuangKui per il trattamento del diabete di tipo II ACR.

   Obiettivo secondario: valutare l'efficacia della capsula HuangKui sui cambiamenti delle proteine ​​urinarie di 24 ore、 ridurre l'aumento della PCR eGFR, migliorare lo stato micro-infiammatorio e migliorare l'efficacia clinica della medicina tradizionale cinese.

4. Disegno dello studio Progettato come uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a controllo parallelo, a blocchi 4.1 Multicentrico: si propone che lo studio venga condotto simultaneamente nel dipartimento di Nefrologia o Endocrinologia di nove ospedali.

   4.2 Randomizzazione: utilizzo di un disegno randomizzato a blocchi stratificati. I numeri di randomizzazione sono stati generati con il software statistico SAS.

   4.3 Bracci: I soggetti dello studio sono stati divisi in 3 bracci: braccio Huangkui, braccio controllato e braccio di trattamento combinato.

   4.4 Stima del numero di soggetti

   Questo studio si è basato sull'indicatore principale ACR per calcolare la dimensione del campione, secondo il protocollo clinico:

   ①Il cambiamento di ACR di Irbesartan in combinazione con la capsula di Huangkui è superiore rispetto a Irbesartan in monoterapia.

   ②Le variazioni di ACR nel gruppo in monoterapia erano significativamente inferiori rispetto a quelle nel gruppo in monoterapia con irbesartan In base all'esperienza del trattamento clinico, è stato riscontrato che la variazione di ACR era di circa 12,85 mg/g prima del trattamento con Irbesartan in combinazione con il gruppo di capsule Huangkui e 6,50 mg/g prima e dopo il trattamento con il gruppo Irbesartan e α = 0,05 (bilaterale (1-β) = 80%, la deviazione standard del valore di variazione prima e dopo il trattamento ACR con irbesartan in combinazione con il gruppo capsule Huangkui era 17,18, Controllare la formula per il calcolo della dimensione del campione Il numero di campioni in ciascun gruppo è stato calcolato come n gruppo di medicina occidentale = n gruppo di trattamento combinato = 110 casi.

   Un altro gruppo basato sull'esperienza del trattamento clinico per prendere la deviazione standard di 17,18, prendere α = 0,025 (test unilaterale), β = 0,2, cioè il grado di controllo (1-β) = 80% del caso, il non -valore limite inferiore di 6,50 mg / g, secondo la formula di calcolo della dimensione del campione di prova non inferiore, il numero di campioni in ciascun gruppo è stato calcolato come n gruppo di medicina occidentale = n gruppo di trattamento tradizionale cinese = 110 casi. Secondo il programma requisiti, i tre gruppi sono stati progettati per essere 1: 1: 1, tenendo conto del metodo di blanding e del tasso di rifiuto del 20%. in definitiva un totale di 414 casi inclusi nel caso, ogni gruppo di 138 casi.

   4.5 Accecamento: doppio cieco. L'accecamento sarà condotto dagli statistici come due livelli di accecamento. Blinding di livello 1: blinding dei prodotti sperimentali. I prodotti sperimentali ei prodotti comparativi utilizzano imballaggi unificati; accecamento di livello 2: l'accecamento della scatola di imballaggio dei prodotti sperimentali.

5. Criteri diagnostici L'eziologia della nefropatia diabetica è il danno renale, in passato denominato DN (nefropatia diabetica). Ma nel 2007, l'American Foundation for Kidney Disease (NKF) ha sviluppato linee guida per la qualità della vita delle malattie renali (NKF / KDOQI). Le linee guida raccomandano che DKD (malattia renale diabetica) invece di DN. Nel 2014, l'American Diabetes Association (ADA) e NKF hanno raggiunto un consenso sul fatto che DKD si riferisse alla malattia renale cronica causata dal diabete, inclusa la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) che è inferiore a 60ml.min-1.1.73m-2 o urina bianca Il rapporto proteine ​​/ creatinina (ACR) è superiore a 30 mg / g per più di 3 mesi, associato a retinopatia diabetica.

   Durante la diagnosi, se si è verificata una delle seguenti circostanze, dovremmo considerare che la sua CKD è causata da (1) assenza di retinopatia diabetica; (2) GFR inferiore o diminuito rapidamente; (3) un forte aumento della proteinuria o della sindrome nefrosica; (4) ipertensione refrattaria; (5) attività del sedimento urinario; (6) sintomi o segni di altre malattie sistemiche; (7) la velocità di filtrazione glomerulare è diminuita di oltre il 30% entro 2-3 mesi dall'inizio del trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) o antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARB).

   5.2 Tabella dei sintomi/segni della MTC Dosaggio diagnostico Si fa riferimento alle "Linee guida per la ricerca clinica di nuovi farmaci della medicina tradizionale cinese" (versione 2002), pubblicate da China Medical Science andTechnology Press

6. Opzioni di trattamento 6.1 Trattamento di base 6.1.1 Anti-ipotensivo Possiamo scegliere farmaci antipertensivi Monoterapia o controllo combinato della pressione arteriosa aspettarsi ACEI e ARB, controllare la pressione arteriosa in 160 / 90mmHg quanto segue 6.1.2 Anti-ipoglicemico Possiamo usare agenti ipoglicemizzanti orali o insulina per ipoglicemizzante, in modo che l'emoglobina glicosilata ≤ 8,5%.

   6.1.3 Anti-ipolipidemici Possiamo scegliere di utilizzare statine o fibrati farmaci ipolipemizzanti. 6.1.4 Controllo della dieta I pazienti con edema dovrebbero limitare il sale e l'acqua, l'assunzione giornaliera di sodio <5 g; dieta ricca di proteine ​​aumentato iperperfusione glomerulare, alta filtrazione, e quindi sostenuto il principio della dieta a basso contenuto proteico di alta qualità. L'assunzione di proteine ​​dovrebbe essere un alto valore biologico a base di proteine ​​animali, l'assunzione precoce di proteine ​​dovrebbe essere limitata a 1 g/（kg•d） 6.2 Prodotti sperimentali Capsula Huangkui: prodotta da SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 0,5 g×30 capsule/scatola Placebo che simula la capsula di Huangkui: prodotto da SZYY Group Pharmaceutical Limited, 0,5 g×30 capsule/scatola Compresse di irbesartan: prodotto da Sanofi (Hangzhou) Pharmaceutical Co., Ltd., 150 mg×7 capsule/scatola Placebo che simula le compresse di irbesartan: prodotto da SZYY Group Pharmaceutical Limited, Jiangsu, 150 mg×7 capsule/scatola 6.3 Processo di prova 6.3.1 Trattamento per il periodo di osservazione I soggetti che soddisfano i criteri di inclusione saranno randomizzati in tre gruppi con un rapporto 1:1:1.

   Gruppo di test: farmaco placebo che simula compresse di irbesartan 150 mg/qd, dose orale; Capsula Huangkui 2,5 g/tid, dose orale.

   Gruppo di controllo: compresse di irbesartan 150 mg/qd, dose orale; Farmaco placebo che simula la capsula Huangkui 2,5 g/tid, dose orale.

   Gruppo di trattamento combinato: compresse di irbesartan 150 mg/qd, dose orale; Capsula Huangkui 2,5 g/tid, dose orale.

   6.3.2 periodo di trattamento Il periodo di osservazione del trattamento è di 24 settimane, punti di follow-up: Settimana 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24.

   6.4 Farmaci concomitanti Durante il periodo di importazione e per tutta la durata del trattamento, non utilizzare bloccanti RAS (ARB o ACEI) diversi dal prodotto sperimentale irbesartan e diuretici risparmiatori di potassio, calcio dobesilato, amido contenente aldeide o altri medicinali cinesi che possono ridurre proteinuria.

   Se prima della sperimentazione sono stati utilizzati altri farmaci, i soggetti possono continuare ad utilizzarli. L'uso di questi medicinali deve essere registrato.

   6.5 Campioni per il rilevamento ACR: una volta l'urina del mattino (dopo le 5:00); Metodo di rilevazione della creatinina urinaria: cinetica enzimatica; metodo di rilevazione dell'albumina urinaria: metodo immunoturbidimetrico. 6.6 Rilevamento PCR Campioni: urine delle 24 ore Metodo di rilevamento della creatinina urinaria: metodo cinetico enzimatico Metodo di rilevamento delle proteine ​​urinarie: metodo di legame del colorante PCR = proteine ​​urinarie / creatinina

7. Endpoint di efficacia 7.1 Endpoint di efficacia 7.1.1 Endpoint primari Modifiche della baseline ACR e variazioni del tasso 7.1.2 Endpoint secondari （1）Quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore Variazioni della linea di base e variazioni della velocità （2）Cambiamenti della linea di base della PCR e velocità di variazione （3）Variazioni della linea di base della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) （4）Alta sensibilità C - Valori della linea di base della proteina reattiva （ 5) Sindromi MTC Endpoint di efficacia Cambiamenti e variazione del tasso prima e dopo il trattamento. [Punto temporale: basale, trattamento di 12 settimane, trattamento di 24 settimane]

   7.2 Endpoint di efficacia Endpoint di valutazione 7.2.1 Il tasso di variazione dell'ACR (fare riferimento a "Principi guida della ricerca clinica sul trattamento della nefrite cronica con la medicina tradizionale cinese", versione 2002; The State Administration of Traditional Chinese Medicine nel 1987 per sviluppare l'endpoint di efficacia standard di glomerulonefrite cronica) Remissione completa: ACR è inferiore a 30 mg/g; Marcatamente efficace: l'ACR è diminuito di oltre il 50% prima del trattamento Efficace: l'ACR è diminuito di oltre il 30%-50% prima del trattamento Non valido: coloro che non hanno raggiunto questi obiettivi. 7.2.2 Endpoint di efficacia per la sindrome TCM Variazioni di valore e tasso prima e dopo il trattamento prima e dopo il trattamento [Punto temporale: basale, trattamento di 12 settimane, trattamento di 24 settimane]

8. Endpoint della valutazione della sicurezza 8.1 Segni vitali, come la temperatura corporea, il polso, la respirazione, la pressione sanguigna e così via.

   8.2 Sangue, test di routine delle urine, test di funzionalità epatica (ALB、ALT、AST), test di funzionalità renale (Bun、SCr, UA、eGFR), elettrocardiogramma, potassio nel sangue, glicemia; Eventi avversi/reazioni avverse.

9. Metodi statistici Tutti i calcoli statistici sono stati effettuati utilizzando il software di analisi statistica SAS v9.3, i test di ipotesi vengono utilizzati test bilaterali, se non diversamente specificato, il confronto complessivo tra il livello di test = 0,05.

L'analisi statistica include: tre gruppi di soggetti iscritti n., casi di abbandono ed esclusi, caratteristiche demografiche e altre caratteristiche di base, conformità, analisi di efficacia e analisi di sicurezza.

Per i dati quantitativi, conduciamo analisi statistiche descrittive con casi, medie, deviazione standard, minimo, mediana, massimo, quartile superiore (Q1), quartile inferiore (Q3) e intervallo di confidenza al 95% (IC 95%). I confronti tra i gruppi di trattamento sono stati eseguiti utilizzando un'analisi della varianza o un test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Se si tiene conto dell'influenza delle covariate, viene utilizzato un modello lineare generale (GLM).

L'analisi statistica descrittiva dei dati qualitativi è fornita in termini di numero di casi e relative percentuali. I dati di conteggio sono stati confrontati tra ciascun gruppo di trattamento, utilizzando il test x2, il metodo della probabilità esatta di Fisher; dati di grado in ciascun gruppo di trattamento o tra i gruppi prima e dopo l'analisi comparativa del trattamento, test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Se si tiene conto degli effetti del centro o di altri fattori, viene utilizzato un test CMH x2 o una regressione logistica.