Ændringer af muskelsekretom associeret med muskelatrofi forårsaget af glukokortikoider (MYOSECRET)

Adskillige undersøgelser har vist, at mager masse, især muskelmasse, er en fremragende prædiktiv overlevelsesfaktor ved mange sygdomme. Et bedre kendskab til de mekanismer, der er ansvarlige for muskelatrofi, og identifikation af atrofiske procesmarkører er dybt nødvendige for udviklingen af ​​nye anti-atrofiske terapier. Enten som lægemidler, der bruges til at behandle flere medicinske tilstande eller som endokrine hormoner frigivet som reaktion på mange stresssituationer (f.eks. sepsis, cancer, insulinopeni ...), er glukokortikoider (GC) anerkendt for at spille en vigtig rolle i skeletmuskelatrofi. Faktisk hæmmer inhiberingen af ​​GC-virkning af en receptorantagonist (RU486) eller ved muskelspecifik invalidering af GC-receptoren muskelatrofien i disse stresssituationer. Derfor indikerer alle disse data klart, at GC spiller en stor rolle i skeletmuskelatrofi observeret under flere forhold. Nye beviser har afsløret, at skeletmusklen har en sekretorisk funktion. Human skeletmuskelsekretom blev først estimeret til omkring 300 proteiner ved beregningsanalyse, og proteomisk analyse har for nylig bekræftet disse resultater. Nogle af disse udskilte proteiner, konceptualiseret som myokiner, kan virke lokalt på muskelceller gennem autokrine/parakrine løkker og på omgivende væv såsom muskelblodkar eller kan frigives til blodstrømmen for at frembringe systemiske effekter. Et fremtrædende eksempel er interleukin (IL)-6, som frigives til cirkulationen ved at trække skeletmuskulaturen sammen og kan regulere metaboliske og inflammatoriske processer. Som IL-6 er adskillige andre potentielle myokiner blevet identificeret, herunder IL-8, IL-15, insulin-vækstfaktor I (IGF-I), follistatin-lignende 1 (FSTL1) eller fibroblast-vækstfaktor (FGF)-21. Desuden kan udskilte proteiner også afspejle metaboliske ændringer, som finder sted i muskelceller. Myoblastdifferentiering er faktisk ledsaget af dramatiske ændringer i den udskilte proteinprofil som øget ekspression af semaphoriner, IGF-I, matrixmetalloproteinase (MMP)-2 eller kollagener. Derved antog forskerne, at skeletmuskelatrofi induceret af GC er forbundet med specifikke ændringer af muskelsekretomet. Formålet med dette projekt er at identificere de GC-inducerede ændringer i sekretomet af humane skeletmuskelceller i kultur (in vitro tilgang) og at bestemme, hvordan disse ændringer overføres til cirkulationen af ​​forsøgspersoner, der er udsat for høje koncentrationer af GC (Cushings syndrom) (in vivo tilgang). Karakterisering af disse ændringer i menneskelige forsøgspersoner bør gøre det muligt bedre at forstå de cellulære mekanismer involveret i muskelatrofi og kan føre til at identificere cirkulerende biomarkører forbundet med skeletmuskelatrofi, da telopeptider er for knoglevæv.