Förändringar av muskelsekretom associerat med muskelatrofi orsakad av glukokortikoider (MYOSECRET)

Flera studier har visat att mager massa, i synnerhet muskelmassa, är en utmärkt prediktiv överlevnadsfaktor vid många sjukdomar. En bättre kunskap om de mekanismer som är ansvariga för muskelatrofi och identifiering av atrofiska processmarkörer är djupt nödvändiga för utvecklingen av nya antiatrofiska terapier. Antingen som läkemedel som används för att behandla flera medicinska tillstånd eller som endokrina hormoner som frigörs som svar på många stresssituationer (t.ex. sepsis, cancer, insulinopeni ...), är glukokortikoider (GC) erkända för att spela en viktig roll i skelettmuskelatrofi. Faktum är att hämningen av GC-verkan av en receptorantagonist (RU486) eller genom muskelspecifik invalidering av GC-receptorn hämmar muskelatrofin i dessa stresssituationer. Därför indikerar alla dessa data tydligt att GC spelar en viktig roll i skelettmuskelatrofi observerad under flera tillstånd. Nya bevis har visat att skelettmuskeln har en sekretorisk funktion. Humant skelettmuskelsekretom uppskattades först till cirka 300 proteiner genom beräkningsanalys och proteomisk analys har nyligen bekräftat dessa resultat. Vissa av dessa utsöndrade proteiner, konceptualiserade som myokiner, kan verka lokalt på muskelceller genom autokrina/parakrina slingor och på omgivande vävnader såsom muskelblodkärl eller kan släppas ut i blodomloppet för att producera systemiska effekter. Ett framträdande exempel är interleukin (IL)-6 som släpps ut i cirkulationen genom sammandragning av skelettmuskulaturen och kan reglera metabola och inflammatoriska processer. Som IL-6 har flera andra potentiella myokiner identifierats inklusive IL-8, IL-15, insulintillväxtfaktor I (IGF-I), follistatinliknande 1 (FSTL1) eller fibroblasttillväxtfaktor (FGF)-21. Dessutom kan utsöndrade proteiner också återspegla metabola förändringar som äger rum i muskelceller. Faktum är att myoblastdifferentiering åtföljs av dramatiska förändringar i den utsöndrade proteinprofilen som ökat uttryck av semaforiner, IGF-I, matrismetalloproteinas (MMP)-2 eller kollagener. Därmed antog forskarna att skelettmuskelatrofi inducerad av GC är associerad med specifika förändringar av muskelsekretomet. Syftet med detta projekt är att identifiera de GC-inducerade förändringarna i sekretomet av mänskliga skelettmuskelceller i kultur (in vitro-metod) och att bestämma hur dessa förändringar översätts till cirkulationen hos försökspersoner som exponeras för höga koncentrationer av GC (Cushings syndrom) (in vivo tillvägagångssätt). Karakterisering av dessa förändringar hos mänskliga försökspersoner bör göra det möjligt att bättre förstå de cellulära mekanismerna involverade i muskelatrofi och kan leda till att identifiera cirkulerande biomarkörer associerade med skelettmuskelatrofi, eftersom telopeptider är för benvävnad.