Veränderungen des Muskelsekretoms im Zusammenhang mit Muskelatrophie, verursacht durch Glukokortikoide (MYOSECRET)

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Magermasse, insbesondere Muskelmasse, bei vielen Krankheiten ein ausgezeichneter prädiktiver Überlebensfaktor ist. Eine bessere Kenntnis der Mechanismen, die für Muskelatrophie verantwortlich sind, und die Identifizierung von atrophischen Prozessmarkern sind für die Entwicklung neuer antiatrophischer Therapien dringend erforderlich. Glukokortikoide (GC) spielen anerkanntermaßen eine wichtige Rolle bei der Atrophie der Skelettmuskulatur, entweder als Medikamente zur Behandlung verschiedener Erkrankungen oder als endokrine Hormone, die als Reaktion auf viele Stresssituationen (z. B. Sepsis, Krebs, Insulinopenie usw.) freigesetzt werden. Tatsächlich hemmt die Hemmung der GC-Wirkung durch einen Rezeptorantagonisten (RU486) oder durch muskelspezifische Invalidierung des GC-Rezeptors die Muskelatrophie in diesen Stresssituationen. Daher weisen alle diese Daten eindeutig darauf hin, dass GC eine wichtige Rolle bei der bei mehreren Erkrankungen beobachteten Skelettmuskelatrophie spielt. Neuere Beweise haben gezeigt, dass der Skelettmuskel eine sekretorische Funktion hat. Das menschliche Skelettmuskelsekretom wurde zunächst durch Computeranalyse auf etwa 300 Proteine ​​geschätzt, und die Proteomikanalyse hat diese Ergebnisse kürzlich bestätigt. Einige dieser sekretierten Proteine, die als Myokine konzipiert sind, können lokal auf Muskelzellen durch autokrine/parakrine Schleifen und auf umgebende Gewebe wie Muskelblutgefäße einwirken oder können in den Blutstrom freigesetzt werden, um systemische Wirkungen zu erzeugen. Ein prominentes Beispiel ist Interleukin (IL)-6, das durch Kontraktion der Skelettmuskulatur in den Kreislauf freigesetzt wird und Stoffwechsel- und Entzündungsprozesse regulieren kann. Neben IL-6 wurden mehrere andere potenzielle Myokine identifiziert, darunter IL-8, IL-15, Insulin-Wachstumsfaktor I (IGF-I), Follistatin-like 1 (FSTL1) oder Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF)-21. Darüber hinaus können sekretierte Proteine ​​auch metabolische Veränderungen widerspiegeln, die in Muskelzellen stattfinden. Tatsächlich wird die Differenzierung von Myoblasten von dramatischen Veränderungen im Profil der sezernierten Proteine ​​wie einer erhöhten Expression von Semaphorinen, IGF-I, Matrix-Metalloproteinase (MMP)-2 oder Kollagenen begleitet. Dabei stellten die Forscher die Hypothese auf, dass die durch GC induzierte Skelettmuskelatrophie mit spezifischen Veränderungen des Muskelsekretoms assoziiert ist. Das Ziel dieses Projekts ist es, die GC-induzierten Veränderungen im Sekretom menschlicher Skelettmuskelzellen in Kultur zu identifizieren (In-vitro-Ansatz) und zu bestimmen, wie sich diese Veränderungen auf den Kreislauf von Personen übertragen, die hohen GC-Konzentrationen ausgesetzt sind (Cushing-Syndrom). (In-vivo-Ansatz). Die Charakterisierung dieser Veränderungen beim Menschen sollte ein besseres Verständnis der zellulären Mechanismen ermöglichen, die an der Muskelatrophie beteiligt sind, und könnte dazu führen, zirkulierende Biomarker zu identifizieren, die mit der Skelettmuskelatrophie assoziiert sind, da Telopeptide für Knochengewebe sind.