Interesse for Denosumab-behandling ved osteoporose forbundet med systemisk mastocytose (DenosuMast)

Systemisk mastocytose (SM) repræsenterer en heterogen gruppe af sygdomme karakteriseret ved unormal proliferation af mastceller forårsaget af aktiverende mutationer i c-Kit-receptoren; en tyrosinkinasefamiliereceptor, der er til stede i mastceller, og som kontrollerer celleproliferation. Prævalensen af ​​SM anslås til 1/20 000 personer. Ifølge Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier (Johnson et al, 2009) kan SM opdeles i to forskellige grupper: indolent SM og aggressiv SM.

Aggressiv SM defineres ved en dårlig prognostisk sygdom enten på grund af en vigtig mastcelletumormasse som sarkommastocytose eller mastcelleleukæmi, eller på grund af en sammenhæng med en anden myeloid hæmopati som myelodysplasisk/myeloproliferativt syndrom.

Indolent SM er de mest almindelige tilfælde med en meget god prognose svarende til den generelle befolkning. Symptomer relateret til mastcelleproliferation i indolent SM er meget forskellige (Theoharides et al., 2015) og kan opdeles i 2 enheder: dem relateret til mastcelleproliferation i væv som urticaria pigmentosa og dem relateret til mastcelledegranulering.

Der er mange klinisk relevante mediatorer frigivet af mastceller efter aktivering, som kan have formodede effekter på forskellige systemer som kardiovaskulære, kutane, neurologiske, fordøjelses-, systemiske, respiratoriske og muskuloskeletale (Frenzel et al., 2013). Tryptase, histamin, prostaglandin, interleukin-6 og Tumor Necrosis Factor (TNF)-α er de mest almindelige og allestedsnærværende mediatorer frigivet af mastceller, men der er også nogle specifikke mediatorer rettet mod et organ som RANKL; ekspression af RANKL af mastceller kontrollerer direkte regulering af osteoklastaktivitet og er involveret i osteoporose forbundet med SM (Rabenhorst et al., 2013).

Ved systemiske mastocytoser findes knoglelæsioner hos omkring halvdelen af ​​patienterne. En tredjedel har osteoporose defineret som en lændehvirvel- eller hofteknogle-T-score på -2,5 standardafvigelse (SD) eller mindre. I de fleste tilfælde blev osteoporose kompliceret af mindst ét ​​hvirvelbrud med smerter og funktionelle lidelser (Barete et al, 2010). Mediantiden til skrøbelighedsfraktur efter mastocytosediagnose er op til 5 år, selv i meget ung befolkning, der normalt betragtes som lav risiko for fraktur ved ikke-mastocytoseassocieret osteoporose (Van de Veer et al., 2014)

Som standard behandles disse patienter generelt med bisphosphonat per os eller intravenøst ​​med en vis effektivitet på knoglemineraltæthed og fald i knogleomsætningsmarkør (Rossini et al, 2014). Ingen undersøgelse med bisphosphonat i SM har imidlertid vist varig forebyggelse af nye knoglehændelser, og der er ingen randomiserede undersøgelser, der beviste deres effektivitet ved systemisk mastocytose. Desuden tolereres disse lægemidler ikke godt i SM, enten på grund af forværring af fordøjelsessymptomer ved mastcelleaktivering eller intravenøst ​​med et betydeligt antal akutte faser karakteriseret ved nogle systemiske symptomer som feber; virkelig erfaringer med intravenøst ​​bifosfonat men meget øget i SM. Derudover stiller brugen af ​​et bisfosfonat spørgsmålet om den resterende langtidseffekt af dette lægemiddel, der kan være flere år eller endda årtier med en betydelig risiko for atypisk fraktur sekundært til en adynamisk knogleombygning (Edwards et al., 2013) og den langvarige tilstedeværelse af krystaller af bisfosfonat i skelettet, især bekymrende hos kvinder i den fødedygtige alder. Ved postmenopausal osteoporose vægtes betydningen af ​​resterende langtidseffekt med patientens fremskredne medianalder. Det faktum, at patienter med systemisk mastocytose for det meste er unge mennesker, førte til at begrænse brugen af ​​bisfosfonat på grund af disse virkninger.

Blandt forskellige tilgængelige behandlinger ved postmenopausal osteoporose, kunne brugen af ​​et anti-RANKL-antistof, denosumab, ved SM-associeret osteoporose være interessant. For det første har denosumab allerede vist signifikant effektivitet i behandlingen af ​​postmenopausal osteoporose hos kvinder (Cummings et al., 2009). For det andet foreslås denne behandling hver 6. måned ved en subkutan injektion med meget få bivirkninger, og halveringstiden er kortere end biphosphonat med sandsynligvis lav resterende langtidseffekt. For det tredje, da mastceller hovedsageligt udtrykte RANKL med en direkte rolle på knogleomsætning i SM. Brugen af ​​et specifikt lægemiddel synes at være indlysende og attraktivt.