Lupus-graviditetskohorten: En international fremtidig kohorte af lupusgraviditeter (LEGACY)

Systemisk lupus erythematosus (SLE) påvirker overvejende kvinder i deres reproduktive år. Da SLE er forbundet med betydelig føtal og maternel morbiditet under graviditeten og derefter, er det afgørende at identificere prædiktorer for uønskede graviditetsudfald (APO) i SLE for at kunne rådgive patienterne og vejlede monitorering under graviditeten. SLE-graviditeter resulterer i høje forekomster af for tidlig fødsel, præeklampsi og fostertab sammenlignet med graviditeter hos upåvirkede kvinder.

Som en forudgående indsats for at løse dette problem udførte teammedlemmer et stort prospektivt studie (PROMISSE-studiet) for at bestemme baseline-prædiktorer for APO hos SLE-kvinder med inaktiv og mild/moderat sygdomsaktivitet. Imidlertid inkluderede PROMISSE en udvalgt population, som muligvis ikke er repræsentativ for alle SLE-kvinder, især dem med alvorlig sygdomsaktivitet og/eller aktiv nefritis. Endvidere tyder nye data på, at antiphosphatidylserin/prothrombin-antistoffer (aPS/PT), som er antiphospholipid-antistoffer (aPL), er stærkt forbundet med APO. Disse antistoffer blev ikke evalueret i PROMISSE-studiet eller nogen anden undersøgelse af SLE-graviditeter til dato. På trods af beviser for den gavnlige virkning af aspirin (ASA) hos ikke-SLE kvinder med høj risiko for APO, er der i øjeblikket ingen undersøgelser af ASA i SLE-graviditeter. Dette er et kritisk vidensgab, da ASA kan have en stor fordel for SLE-mødre og deres afkom.

Målet er at evaluere uønskede graviditetsresultater (APO), deres forudsigelser og potentielle forebyggende terapier. Efterforskeren har til formål at forbedre resultaterne for kvinder med SLE og deres afkom. Primære resultater af denne undersøgelse er at bestemme risikoen for APO i denne kohorte, samt at evaluere mønstrene for ASA-brug i LEGACY-kohorten. Sekundære resultater vil være at udføre pilotanalyser for at vurdere baseline-prædiktorer for APO bestemt i PROMISSE-undersøgelsen (dvs. lupus antikoagulant (LAC) positivitet, antihypertensiv brug, blodpladeniveau, race/etnicitet, tidligere nefritis, sygdomsaktivitet) og for at evaluere prævalensen af ​​aPS/PT i SLE-graviditeter.

Design: For at nå disse mål vil kliniske data og blodprøveresultater opnået gennem McGill University Health Center (MUHC) LEGACY Biobank (instrueret af Dr. Evelyne Vinet) blive analyseret. Patientrekruttering, samtykke, håndtering og opbevaring af data/prøver vil ske i overensstemmelse med Biobank Management Framework. Formularerne til informeret samtykke fra LEGACY Biobank vil blive brugt til at opnå deltagersamtykke.

Metode: Forskningsaktiviteter vil blive udført i overensstemmelse med LEGACY Biobank Management Framework. Engelsk- og fransktalende gravide SLE-kvinder vil blive tilmeldt til og med de 16 6/7 uger uanset sygdomsmanifestationer, niveau af sygdomsaktivitet og lægemiddeleksponering. Graviditeter til og med 12 ugers svangerskab vil blive målrettet, men graviditeter op til 16 6/7 uger vil blive inkluderet. Det behandlende personale eller en sygeplejerske, der ikke er involveret i undersøgelsen, eller den administrative assistent vil introducere undersøgelsen til gravide kvinder med Lupus. Hvis patienter er interesseret i at lære flere patienter vil blive kontaktet af koordinator, som vil forklare undersøgelsen i detaljer.

Det vigtigste resultat af interesse vil være APO, som vil blive defineret (som i PROMISSE) som en sammensætning af specifikke resultater, herunder enten: 1) fosterdød efter 20 ugers svangerskab, 2) neonatal død på grund af for tidlig fødsel og/eller placenta insufficiens 3 ) for tidlig fødsel eller afbrydelse af graviditeten <36 uger på grund af placenta insufficiens, svangerskabsforhøjet blodtryk, præeklampsi og/eller eklampsi og/eller 4) lille for nyfødte i svangerskabsalderen (dvs. fødselsvægt <5. percentil).

Patienterne vil blive revurderet i 2. og 3. trimester og postpartum (8-12 uger efter fødslen). Investigatoren vil beregne risikoen for APO som funktion af gestationsalder med Kaplan-Meier-estimatoren. Undersøgeren vil bruge beskrivende statistik til at måle prævalensen af ​​ASA-brug ved baseline og sammenligne prævalensen af ​​brug på tværs af alle trimestre. Eksplorative analyser vil undersøge korrelater af ASA-initiering og manglende overholdelse under graviditet, ved hjælp af univariate regressionsanalyser, evaluere relevante basislinje-kovariater. Investigatoren vil beregne beskrivende statistik for at vurdere og sammenligne baseline-prævalensen af ​​positiv aPS/PT og LAC i SLE-graviditeter med og uden APO. I pilot-univariate analyser vil investigator vurdere, om baseline-kovarianter som bestemt i PROMISSE-studiet (dvs. LAC, antihypertensiva, blodplader, race/etnicitet, nefritis, sygdomsaktivitet) korrelerer med APO.

Fortrolighed: Alle data/prøver, der bruges i dette projekt, vil blive indhentet fra den LEGACY Biobank, der er godkendt af MUHC Research Ethics Board (REB). Patientrekruttering og informeret samtykke vil blive indhentet i henhold til procedurerne beskrevet i ledelsesrammen. Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med Tri-Council Policy Statement.

Indsamling af sociodemografiske, kliniske data og årsager til afslag vil blive bevaret anonymt fra patienter, der nægter at deltage i banken. Disse oplysninger vil blive inkluderet i den statistiske analyse for at vurdere selektionsbias, dvs. hvis patienter, der nægter deltagelse, kan være lidt anderledes (med hensyn til alder, køn, socioøkonomisk status osv.) fra dem, der deltager. Kun data relevant for denne undersøgelse vil blive indsamlet af forskerholdet fra banken. Alle oplysninger, der indsamles under forskningsprojektet, vil forblive fortrolige i det omfang, det er påkrævet og fastsat ved lov.

Statistisk analyse:

Estimering af risikoen for APO (Primært mål 1): Investigatoren vil beregne risikoen for APO som funktion af gestationsalder med Kaplan-Meier-estimatoren. Ved at bruge gestationsalder som tidsakse, bruger efterforskeren passende en kohorte af undfangelser snarere end en kohorte af fødsler som undersøgelsesprøven for føtale komplikationer. Denne tilgang omtales som "foster-at-risk" tilgangen.

Mønster for ASA-brug (primært mål 2): ​​Undersøgeren vil bruge beskrivende statistik til at måle prævalensen af ​​ASA-brug ved baseline og sammenligne prævalensen af ​​brug på tværs af alle trimestre. Derudover vil investigator bestemme andelen af ​​patienter, der startede ASA under graviditeten, og andelen af ​​forsøgspersoner, der allerede fik ASA før graviditet, og undersøge indikationer for brug. Investigatoren vil måle hyppigheden af ​​den anvendte dosering (dvs. 80 mg, 160 mg og 325 mg). Eksplorative analyser vil undersøge korrelater af ASA-initiering og ASA-ikke-adhærens under graviditet ved hjælp af en univariat regressionsanalyse estimeret med den generaliserede estimerende ligningsmetode (GEE) og evaluere følgende basislinjekovariater: moderens alder, race/etnicitet, fedme, aPL-autoantistoffer, tidligere præeklampsi, tidligere nefritis og antihypertensiv brug.

Estimater for prædiktorer for APO (sekundære mål): Undersøgeren vil udføre pilot univariate Cox proportional hazards regressionsanalyser med skrøbeligheder ved at bruge svangerskabsalder som tidsakse. Som nævnt refererer denne tilgang kaldet "foster-at-risk"-tilgangen til brugen af ​​kohorter af undfangelser (ved at bruge gestationsalder som tidsaksen) snarere end kohorter af fødsler, som den passende undersøgelsesprøve for føtale komplikationer. I disse pilot-univariate analyser vil investigator vurdere, om basislinje-kovarianter som bestemt i PROMISSE-studiet (dvs. LAC-positivitet, antihypertensiv brug, blodpladeniveau, race/etnicitet, tidligere nefritis, sygdomsaktivitet målt ved PGA) forudsiger APO, udforsker yderligere risikofaktorer såsom nulliparitet, moderens alder, præ-gestational diabetes, fedme (BMI over 30) og medicinbrug (kortikosteroider, antimalariamidler, immunsuppressive og lavdosis aspirin).

aPS/PT-prævalens (sekundære mål): Investigatoren vil beregne beskrivende statistik for at vurdere og sammenligne prævalensen ved baseline af positiv aPS/PT og LAC i SLE-graviditeter med og uden APO. I pilotanalyser vil investigator udføre en univariat Cox proportional hazards regressionsanalyse med skrøbeligheder for at undersøge, om aPS/PT forudsiger APO. Disse sekundære analyser er ikke beregnet til at være definitive, men tillader snarere efterforskeren at foretage præcise effektberegninger til et mere endeligt forsøg finansieret af fremtidige ansøgninger.

Tidslinje: I de første 10 måneder vil patientrekruttering og opfølgning ske med samtidig dataindtastning. I den følgende måned vil investigator udføre analyser, der vurderer risikoen for APO og mønstret for ASA-brug i igangværende og afsluttede graviditeter. Undersøgeren vil også udføre pilotanalyser for at bestemme baseline-prævalensen af ​​aPS/PT hos gravide SLE-kvinder, hvor man sammenligner dem med og uden APO. I sidste måned vil investigator færdiggøre fortolkning af resultater og forberede resultater til præsentation på nationale og internationale videnskabelige møder og færdiggøre mindst 3 manuskripter til publicering i et peer review-tidsskrift.

Formidling af resultater: Målingen af ​​succes vil gå ud over den rettidige gennemførelse af hvert mål, de publikationer, der forventes fra efterforskerens forskning og den vellykkede ansøgning til yderligere finansieringsmuligheder. Projektet vil tilbyde en unik mulighed for integreret vidensoversættelse (KT). Efterforskeren vil formidle de data, der genereres af forslaget på forskellige niveauer (offentlige, patienter, myndigheder osv.) gennem forskellige steder (møder, websteder, publikationer osv.). Efterforskeren planlægger at afholde en interessentworkshop og engagere sig med nøgleinteressenter, herunder patientfortalergrupper såsom Lupus Canada og Lupus Foundation of America og repræsentanter for offentlige sundhedsagenturer. Efterforskeren har en dokumenteret track record på dette område. Dr. Vinet leder undergruppen, der beskæftiger sig med reproduktive problemer i udviklingen af ​​canadiske anbefalinger om overvågning og pleje af patienter med SLE. Resultaterne vil hjælpe med at informere disse bestræbelser.

Mulige begrænsninger: En mulig begrænsning for undersøgelsen er manglen på harmonisering i indsamlingen af ​​prøver/data. Teamet af efterforskere har en meget lang historie (over årtier) med at arbejde sammen i nationale (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE, CaNIOS) og internationale (SLICC) grupper. Disse forskningsnetværk har etableret metoder til standardiseret prøve- og dataindsamling. Imidlertid vil den løbende overholdelse af denne standardisering blive overvåget for at sikre, at indsatsen faktisk vil give resultater, der kan generaliseres på tværs af SLE-populationer. Efterforskeren vil gennemgå prøve- og dataindsamlingsprotokoller med efterforskere og koordinatorer, der tilbyder månedlige telekonferencer og opsummeringer af rekruttering og dataindsamling som feedback til efterforskere.

Tab til opfølgning er altid et potentielt problem, men generelt er tabet til opfølgning i SLE-kohorter lavt (på grund af det faktum, at patienter ikke kun bliver undersøgt, men modtager pleje), og i en graviditetskohorte er der ofte opfølgning meget høj, da graviditet er en tid, hvor kvinder er særligt tilbøjelige til at være tilhængere af besøg. I PROMISSE var tab til opfølgning meget sjældent og forekom hos mindre end 1 % af forsøgspersonerne.

Forventede resultater: Investigatoren antager, at APO-rater vil være højere i LEGACY-kohorten (en ikke-selekteret kohorte af SLE-graviditeter) i forhold til PROMISSE-kohorten. Derudover på trods af den øgede risiko for APO, antager investigator, at mindst en tredjedel af SLE-graviditeterne ikke vil blive udsat for ASA før 16 ugers svangerskab. Investigator forventer, at forekomsten af ​​aPS/PT i SLE-graviditeter med APO vil være højere end i SLE-graviditeter uden APO.