Purinergisk signalering og det postmenopausale hjerte

Kardiovaskulær sygdom (CVD) er den hyppigste dødsårsag blandt kvinder i USA, og tegner sig for omkring 1 ud af hver 3 dødsfald. Østrogenmangel, som det ses hos aldrende kvinder eller efter ooforektomi, har været forbundet med tab af kardiovaskulær beskyttelse, typisk set i det reproduktive liv. Op til halvdelen af ​​de kvinder, der vurderes for myokardieiskæmi, har normalt udseende kranspulsårer. Disse kvinder kan udvikle hjertesvigt med en bevaret ejektionsfraktion (kaldet HFpEF), hvor ætiologien er uklar. Hormonal erstatningsterapi (HRT) efter overgangsalderen forbliver kontroversiel, men nuværende beviser kan ikke understøtte dette for hverken primær eller sekundær forebyggelse af CVD. Der er klart modulerende påvirkninger på østrogen signalering, som meget vel kan påvirke kardiovaskulær sundhed senere i livet. Tidligere undersøgelser har vist, at østrogen forbedrer energiproduktionen i hjertet ved at øge 5'-adenosinmonophosphat-aktiveret protein (AMPK) og mitokondriel biogenese via opregulering af peroxisomproliferatoraktiveret receptor gamma-coaktivator 1-alfa (PGC-1α); en master switch af mitokondriel funktion, forbundet med vaskulær integritet og angiogenese. Østrogen har også vist sig at modulere purinergisk signalering ved at øge ekspressionen af ​​adenosinreceptorer og af CD39, den dominerende endoteliale ekto-ADPase, der genererer adenosin. Der er også tætte relationer mellem purinerg signalering og dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4; ellers kendt som adenosindeaminasekompleksdannende protein 2 eller CD26), muligvis medieret af adenosindeaminasebioaktivitet. Nedsat PGC-1α og afvigende purinergisk signalering i metabolisk syndrom kan føre til nedsat mitokondriefunktion, fremkalde diastolisk dysfunktion og også resultere i svækket angiogenese. Forskerne antager, at der er centrale roller for PGC-1α, puriner og DPP-4-koblede neuropeptidveje i kontrollen af ​​angiogenese og mitokondriel aktivitet. Disse bliver i stigende grad uordnede i forhold til østrogentab, hvilket fremkalder udvikling af metabolisk syndrom, og forværrer derved HFpEF og mikrovaskulær sygdom. Specifikt mål 1: At bestemme, hvordan iskæmi og kardiometabolisk dysfunktion ved kvinders hjertesygdom forværres af tabet af puringeriske veje fra østrogenmangel. Forskerne forventer at fastslå, at diastolisk dysfunktion er en funktionel konsekvens af dette mikrovaskulære tab og kardiometaboliske desynkroni. Specifikt mål 2: At evaluere rollen af ​​adenosingergisk receptoraktivering og DPPIV-hæmning på angiogenese i en ovariektomiseret svinemodel af kronisk myokardieiskæmi og metabolisk syndrom. Her vil efterforskerne undersøge sammenhænge mellem de regulerede og bindinger i exocytose af nukleotider og neuropeptider, dannelse af nukleosider (adenosin) og ændringer i angiogen aktivitet sekundært til disse. Resumé: Forskerne vil studere grundlæggende mekanismer i hjertesygdomme, der understøtter biologiske forskelle hos kvinder. Efterforskerne vil også tilbyde nye terapeutiske strategier, der retter sig mod hjertemetabolisme.