Purinergisk signalering og postmenopausalt hjerte

Kardiovaskulær sykdom (CVD) er den ledende dødsårsaken til kvinner i USA, og står for rundt 1 av hver 3 dødsfall. Østrogenmangel, som sett hos aldrende kvinner eller etter ooforektomi, har vært knyttet til tap av kardiovaskulær beskyttelse, vanligvis sett under reproduktivt liv. Opptil halvparten av kvinnene som er evaluert for myokardiskemi har normalt utseende koronararterier. Disse kvinnene kan utvikle hjertesvikt med en bevart ejeksjonsfraksjon (kalt HFpEF) hvor etiologien er uklar. Hormonell erstatningsterapi (HRT) etter menopause er fortsatt kontroversiell, men nåværende bevis kan ikke støtte dette for verken primær eller sekundær forebygging av CVD. Det er tydelig modulerende påvirkninger på østrogen signalering, som godt kan påvirke kardiovaskulær helse senere i livet. Tidligere studier har vist at østrogen forbedrer energiproduksjonen i hjertet ved å øke 5'-adenosinmonofosfataktivert protein (AMPK) og mitokondriell biogenese via oppregulering av peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma-koaktivator 1-alfa (PGC-1α); en hovedbryter for mitokondriell funksjon, knyttet til vaskulær integritet og angiogenese. Østrogen har også vist seg å modulere purinergisk signalering ved å øke ekspresjonen av adenosinreseptorer og CD39, den dominerende endoteliale ekto-ADPase som genererer adenosin. Det er også nære forhold mellom purinergisk signalering og dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4; ellers kjent som adenosindeaminasekompleksdannende protein 2 eller CD26), muligens mediert av adenosindeaminasebioaktivitet. Redusert PGC-1α og avvikende purinergisk signalering ved metabolsk syndrom kan føre til nedsatt mitokondriell funksjon, provosere diastolisk dysfunksjon, og også resultere i nedsatt angiogenese. Etterforskerne antar at det er sentrale roller til PGC-1α, puriner og DPP-4-koblede nevropeptidveier i kontrollen av angiogenese og mitokondriell aktivitet. Disse blir stadig mer uordnede når det gjelder østrogentap som provoserer utvikling av metabolsk syndrom, og forverrer derved HFpEF og mikrovaskulær sykdom. Spesifikt mål 1: Å finne ut hvordan iskemi og kardiometabolsk dysfunksjon ved kvinners hjertesykdom forverres ved tap av puringeriske veier fra østrogenmangel. Etterforskerne forventer å fastslå at diastolisk dysfunksjon er en funksjonell konsekvens av dette mikrovaskulære tapet og kardiometabolsk desynkroni. Spesifikt mål 2: Å evaluere rollen til adenosingergisk reseptoraktivering og DPPIV-hemming på angiogenese i en ovariektomisert svinemodell av kronisk myokardiskemi og metabolsk syndrom. Her vil etterforskerne utforske sammenhenger mellom de regulerte og koblingene i eksocytose av nukleotider og nevropeptider, dannelse av nukleosider (adenosin) og endringer i angiogen aktivitet sekundært til disse. Sammendrag: Forskerne vil studere grunnleggende mekanismer i hjertesykdom som underbygger biologiske forskjeller hos kvinner. Etterforskerne vil også tilby nye terapeutiske strategier som retter seg mot hjertemetabolisme.