Purinerginen signalointi ja postmenopausaalinen sydän

Sydän- ja verisuonisairaus (CVD) on suurin naisten kuolinsyy Yhdysvalloissa, ja sen osuus on noin yksi joka kolmas kuolemantapaus. Ikääntyvillä naisilla tai munanpoiston jälkeen havaittu estrogeenin puutos on yhdistetty sydän- ja verisuonijärjestelmän suojan menettämiseen, joka ilmenee tyypillisesti lisääntymisiässä. Jopa puolella sydänlihasiskemian perusteella arvioiduista naisista on normaalin näköiset sepelvaltimot. Näille naisille voi kehittyä sydämen vajaatoiminta, jonka ejektiofraktio on säilynyt (nimeltään HFpEF), jonka etiologia on epäselvä. Vaihdevuosien jälkeinen hormonikorvaushoito (HRT) on edelleen kiistanalainen, mutta nykyiset todisteet eivät tue tätä sydän- ja verisuonitautien primaarisessa tai sekundaarisessa ehkäisyssä. Estrogeeniseen signalointiin on selvästi moduloivia vaikutuksia, jotka voivat hyvinkin vaikuttaa sydän- ja verisuoniterveyteen myöhemmässä elämässä. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että estrogeeni parantaa sydämen energiantuotantoa lisäämällä 5'-adenosiinimonofosfaattiaktivoitua proteiinia (AMPK) ja mitokondrioiden biogeneesiä säätelemällä ylös peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin gamma-koaktivaattori 1-alfa (PGC-1α); mitokondrioiden toiminnan pääkytkin, joka liittyy verisuonten eheyteen ja angiogeneesiin. Estrogeenin on myös havaittu moduloivan purinergistä signalointia tehostamalla adenosiinireseptorien ja CD39:n, hallitsevan endoteelin ekto-ADPaasin, joka tuottaa adenosiinia, ekspressiota. Purinergisen signaloinnin ja dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4; muuten tunnetaan myös nimellä adenosiinideaminaasia kompleksoiva proteiini 2 tai CD26) välillä on myös läheisiä suhteita, joita mahdollisesti välittää adenosiinideaminaasin bioaktiivisuus. Vähentynyt PGC-1α ja poikkeava purinerginen signalointi metabolisessa oireyhtymässä voivat johtaa heikentyneeseen mitokondrioiden toimintaan, mikä aiheuttaa diastolista toimintahäiriötä ja johtaa myös angiogeneesin heikkenemiseen. Tutkijat olettavat, että PGC-1a:n, puriinien ja DPP-4:ään liittyvien neuropeptidireittien keskeiset roolit ovat angiogeneesin ja mitokondrioiden aktiivisuuden säätelyssä. Nämä muuttuvat yhä epäjärjestyneemmiksi estrogeenihäviön asettamisessa, mikä provosoi metabolisen oireyhtymän kehittymistä, mikä pahentaa HFpEF:ää ja mikrovaskulaarista sairautta. Erityinen tavoite 1: Selvittää, kuinka iskemia ja kardiometaboliset toimintahäiriöt naisten sydänsairauksissa pahenevat estrogeenin puutteesta johtuvien puringeristen reittien katoamisen vuoksi. Tutkijat odottavat määrittävänsä, että diastolinen toimintahäiriö on toiminnallinen seuraus tästä mikrovaskulaarisesta menetyksestä ja kardiometabolisesta epäsynkronisuudesta. Spesifinen tavoite 2: Arvioida adenosingergisen reseptorin aktivaation ja DPPIV:n eston roolia angiogeneesissä kroonisen sydänlihasiskemian ja metabolisen oireyhtymän sikamallissa, josta on poistettu munasarjat. Tässä tutkijat selvittävät säädeltyjen ja sidosten välisiä suhteita nukleotidien ja neuropeptidien eksosytoosissa, nukleosidien (adenosiinin) muodostumisessa ja niistä aiheutuvia muutoksia angiogeenisessä aktiivisuudessa. Yhteenveto: Tutkijat tutkivat sydänsairauksien perusmekanismeja, jotka tukevat naisten biologisia eroja. Tutkijat tarjoavat myös uusia terapeuttisia strategioita, jotka kohdistuvat sydämen aineenvaihduntaan.