Sygnalizacja purynergiczna i serce po menopauzie

Choroby układu krążenia (CVD) są główną przyczyną zgonów kobiet w Stanach Zjednoczonych i stanowią około 1 na 3 zgony. Niedobór estrogenu, obserwowany u starzejących się kobiet lub po wycięciu jajników, wiąże się z utratą ochrony układu sercowo-naczyniowego, zwykle obserwowaną w okresie życia reprodukcyjnego. Nawet połowa kobiet ocenianych pod kątem niedokrwienia mięśnia sercowego ma prawidłowo wyglądające tętnice wieńcowe. U tych kobiet może rozwinąć się niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (tzw. HFpEF), której etiologia jest niejasna. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) po menopauzie pozostaje kontrowersyjna, ale obecne dowody nie potwierdzają jej skuteczności w pierwotnej lub wtórnej prewencji chorób układu krążenia. Istnieją wyraźnie modulujące wpływy na sygnalizację estrogenową, które mogą mieć wpływ na zdrowie układu sercowo-naczyniowego w późniejszym życiu. Poprzednie badania wykazały, że estrogen poprawia wytwarzanie energii w sercu poprzez zwiększenie 5' białka aktywowanego monofosforanem adenozyny (AMPK) i biogenezę mitochondriów poprzez regulację w górę koaktywatora 1-alfa receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PGC-1α); główny przełącznik funkcji mitochondriów, powiązany z integralnością naczyń i angiogenezą. Stwierdzono również, że estrogen moduluje sygnalizację purynergiczną poprzez zwiększenie ekspresji receptorów adenozynowych i CD39, dominującej ekto-ADPazy śródbłonkowej wytwarzającej adenozynę. Istnieją również bliskie powiązania między sygnalizacją purynergiczną a peptydazą dipeptydylową-4 (DPP-4; inaczej znaną jako białko kompleksujące deaminazę adenozyny 2 lub CD26), prawdopodobnie za pośrednictwem bioaktywności deaminazy adenozyny. Zmniejszone PGC-1α i nieprawidłowa sygnalizacja purynergiczna w zespole metabolicznym mogą prowadzić do upośledzenia funkcji mitochondriów, wywołując dysfunkcję rozkurczową, a także skutkować upośledzoną angiogenezą. Badacze stawiają hipotezę, że PGC-1α, puryny i szlaki neuropeptydowe powiązane z DPP-4 odgrywają centralną rolę w kontroli angiogenezy i aktywności mitochondriów. Stają się one coraz bardziej nieuporządkowane w procesie utraty estrogenów, co powoduje rozwój zespołu metabolicznego, zaostrzając w ten sposób HFpEF i chorobę mikronaczyniową. Cel szczegółowy 1: Określenie, w jaki sposób niedokrwienie i dysfunkcja kardiometaboliczna w chorobach serca u kobiet nasilają się w wyniku utraty szlaków puringerycznych w wyniku niedoboru estrogenów. Badacze mają nadzieję ustalić, że dysfunkcja rozkurczowa jest funkcjonalną konsekwencją utraty mikrokrążenia i desynchronizacji kardiometabolicznej. Cel szczegółowy 2: Ocena roli aktywacji receptora adenozyngergicznego i hamowania DPPIV na angiogenezę w modelu przewlekłego niedokrwienia mięśnia sercowego i zespołu metabolicznego u świń po wycięciu jajników. W tym przypadku badacze będą badać związki między regulowanymi i wiązaniami w egzocytozie nukleotydów i neuropeptydów, tworzeniem nukleozydów (adenozyny) i wtórnymi zmianami w aktywności angiogennej. Streszczenie: Badacze będą badać podstawowe mechanizmy chorób serca leżące u podstaw różnic biologicznych u kobiet. Badacze zaproponują także nowe strategie terapeutyczne ukierunkowane na metabolizm serca.