- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT00102271
Nitritinfusionsundersøgelser
Evaluering af mekanismen for NO-dannelse og farmakokinetik af systemisk nitritinfusion
Denne undersøgelse vil undersøge 1) hvordan nitrit (et naturligt blodstof, der afspænder blodkarrene) øger blodgennemstrømningen og sænker blodtrykket, og 2) hvordan man øger virkningen af nitrit på blodtrykket.
Raske frivillige mellem 21 og 40 år kan være berettiget til denne undersøgelse. De skal være ikke-rygere og ikke have haft forhøjet blodtryk, højt kolesteroltal eller diabetes. Kandidater screenes med en sygehistorie, fysisk undersøgelse, elektrokardiogram og blodprøver. Denne undersøgelse udføres enten på NIH Clinical Centers intensivafdeling eller på den almindelige kliniske afdeling. Deltagerne er optaget i del A af undersøgelsen. Efter afslutning af del A vil deltagerne blive tilmeldt del B af undersøgelsen.
Del A:
Deltagerne ligger i en lænestol under undersøgelsen. Små katetre (plastikrør) indsættes i en arterie og vene i underarmen. Et andet rør placeres i venen på den modsatte arm. Blodtryksmanchetter placeres omkring overarmen og håndleddet, og en strain gauge (en gummibåndlignende enhed) er placeret rundt om underarmen. Denne enhed hjælper os med at måle blodgennemstrømningen gennem armen. Når blodtryksmanchetterne er oppustet, strømmer blodet ind i underarmen, hvilket strækker strain gauge med en hastighed, der er proportional med blodgennemstrømningen. Trykmanchetter og en strain gauge er også placeret på den anden arm. Efter 20 minutter måles blodtryk og blodgennemstrømning i begge underarme. Derefter udtages blod fra røret i højre vene for at måle blodtal, proteiner og andre kemikalier. Deltagerne får derefter små doser af enten saltvand, ascorbinsyre eller en medicin kaldet oxypurinol, en form for et lægemiddel, der ofte tages for at forhindre gigt. Efter 30 minutter injiceres natriumnitrit i stigende doser i arterien i 30 minutter. Blodgennemstrømningen måles, og der udtages blod hvert 5. minut under infusionen. Ved slutningen af de 30 minutter udtages blod fra venen hvert 30. minut i 3 timer. Efter 3 timer genstartes natriumnitrit-infusioner i 2 timer, og blodgennemstrømningen måles, og prøver udtages hvert 30. minut i denne periode.
Del B: Deltagerne ligger i en lænestol under undersøgelsen. Et lille kateter (plastikrør) placeres i arterien på venstre underarm for at tage blodprøver. Et større kateter kaldet en central linje placeres i en dybere vene i nakken. Et andet rør føres gennem den centrale linje ind i hjertekamrene, gennem hjerteklappen og ind i lungearterien for at måle trykket i hjertet og lungerne. Der udtages blod efter 30 minutter for at opnå basislinjemålinger. Derefter puttes saltvand (sterilt saltvand) i røret i lungearterien. Blodtryksmanchetter placeres rundt om overarmen og håndleddet, og en strain gauge (en gummibånd-lignende enhed) er placeret rundt om underarmen, som hjælper os med at måle flow gennem armen. Når manchetterne er oppustet, strømmer blodet ind i underarmen og strækker strain gauge med en hastighed, der er proportional med blodgennemstrømningen. Trykmanchetter og en strain gauge er også placeret på den anden arm. Efter 20 minutter måles blodtryk og blodgennemstrømning i underarmen, og der udtages blodprøver fra røret i venstre arterie for at måle blodtal, proteiner og andre kemikalier.
Forsøgspersoner indånder derefter en blanding af ilt og nitrogen gennem en ansigtsmaske i 30 minutter, derefter rumluft i 30 minutter, og derefter ilt- og nitrogenblandingen i yderligere 30 minutter. Mens blandingen indåndes anden gang, injiceres natriumnitrit gennem røret i arterien i tre stigende doser i 5 minutter hver. Hvert 5. minut under infusionen udtages blod fra rørene i nakken. Underarmens blodgennemstrømning måles også hvert 5. minut. Efter 30 minutter indånder forsøgspersonen rumluft i 3 timer og 15 minutter, og derefter injiceres natriumnitrit igen i tre stigende doser i 5 minutter hver. Hvert 5. minut under infusionen tages blod fra røret i nakken, og blodgennemstrømningen i underarmen måles
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Selvom regional syntese af nitrogenoxid (NO) af endotelet bidrager væsentligt til lokal vasodilator tonus, har vi tidligere vist, at NO bioaktivitet kan transporteres i blod og have biologiske effekter i en afstand fra stedet for indtræden i kredsløbet. Disse endokrine virkninger af NO medieres af intravaskulære NO-lagre - kandidater er protein- og hæm-bundne NO-arter (RXNO) i plasma eller erytrocytter og den oxidative NO-metabolitnitrit. Kumulerende beviser tyder på, at nitrit kan tjene som en vigtig intravaskulær opbevaringspulje for NO. Nylige undersøgelser fra vores gruppe viser, at regional, intraarteriel infusion af nitrit fremkalder nedstrøms vasodilator-respons. Mekanismen for nitritreduktion in vivo kan involvere en række veje. Vi har observeret, at nitrit reduceres til NO ved dets reaktion med deoxyhem-proteiner. Denne kemi antyder en rolle for hæmoglobin og andre hæmproteiner som en oxygenafhængig nitritreduktase og yderligere, at nitritioner kan bidrage til systemisk hypoxisk vasodilatation. Andre forskergrupper har foreslået pH-afhængige mekanismer, involvering af elektrondonorer såsom ascorbinsyre eller xanthinoxidase som et reduktionsmiddel.
Nærværende undersøgelse vil blive udført i to faser (del A og B) med følgende formål: Del A vil afgøre 1) om systemisk (intravenøs) infusion af nitrit modulerer vaskulær tonus i det systemiske kredsløb, 2) om oxypurinol (en potent hæmmer) af xanthinoxidaseaktivitet) sænker eller ascorbinsyre forstærker nitrit-induceret vasodilatation, 3) belys den farmakokinetiske profil af nitritanvendelse hos mennesker og 4) bestemme fase I-data for dosering af nitrit ved human sygdom. Del B vil afgøre, om de systemiske og pulmonale vaskulære reaktioner på nitritinfusion forstærkes under hypoxiske forhold og medieres af NO-gas som sådan målt ved NO-indhold i udåndet ånde.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
- BETINGELSER:
I alt 30 raske frivillige vil blive tilmeldt denne undersøgelse, 20 til del A og 10 til del B. Alle frivillige forsøgspersoner vil gennemgå screening med komplet anamnese, kardiovaskulær fysisk undersøgelse, blodprøvetagning til klinisk kemi rutineanalyser, plus test for G- 6-P-DH-mangel i erytrocytter og blodgasanalyse via cooximetri og en graviditetstest.
INKLUSIONSKRITERIER:
Forsøgspersonerne skal være i alderen 21-40 år.
Emnet skal være ved godt helbred.
Forsøgspersoner skal give informeret, skriftligt samtykke til deltagelse i denne undersøgelse.
Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest.
EXKLUSIONSKRITERIER:
Personer med en historie eller tegn på nuværende eller tidligere hypertension (blodtryk større end 140/90 mmHg), hyperkolesterolæmi (LDL-kolesterol større end 160 mg/dL) eller diabetes mellitus (fastende blodsukker større end 126 mg/dL)
Forsøgspersoner, der har en historie med at ryge inden for to år
Forsøgspersoner, der har en historie med kardiovaskulær sygdom, perifer vaskulær sygdom, koagulopati eller enhver anden sygdom, der er disponeret for vaskulitis eller Raynauds fænomen.
Personer med en fremtidig kardiovaskulær risiko på mere end 1 % i de næste 10 år vil blive udelukket fra undersøgelsen. Risiko vil blive beregnet ved hjælp af Framingham-risikoberegneren offentliggjort på webstedet: http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp?usertype=prof.
Personer med G6PD-mangel på røde blodlegemer (niveauer under de nedre normale grænser).
Forsøgspersoner med kendt cytokrom B5-mangel vil ikke deltage i denne undersøgelse.
Forsøgspersoner med en historie med reaktion på en medicin eller et andet stof karakteriseret ved dyspnø og cyanose vil ikke deltage i denne undersøgelse.
Forsøgspersoner med et baseline-methæmoglobinniveau på over 1,9 % vil ikke modtage nitritinfusioner.
Ammende kvinder vil ikke deltage, da nitrit krydser over i modermælken og kan forårsage methæmoglobinæmi hos spædbarnet.
Ingen frivillige forsøgspersoner vil få lov til at tage nogen form for medicin (orale præventionsmidler er tilladt), vitamintilskud, der indeholder arginin, urtepræparater, ernæringspræparater eller andre "alternative terapier" i mindst en måned før undersøgelsen og vil ikke få lov til at tage aspirin en uge før studiet
Forsøgspersoner med et blodtryk på mindre end 90/60 mmHg eller et MAP (middelarterielt blodtryk) på mindre end 70 på undersøgelsesdagen vil blive udelukket fra protokollen.
På grund af eksponering af høje doser af ascorbinsyre i denne protokol vil calciumoxalat-stendannere, patienter i dialyse eller med alvorlig nyresygdom og patienter med hæmokromatose og andre jernoverbelastningssygdomme blive udelukket.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
Samarbejdspartnere og efterforskere
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Boucher JL, Moali C, Tenu JP. Nitric oxide biosynthesis, nitric oxide synthase inhibitors and arginase competition for L-arginine utilization. Cell Mol Life Sci. 1999 Jul;55(8-9):1015-28. doi: 10.1007/s000180050352.
- Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980 Nov 27;288(5789):373-6. doi: 10.1038/288373a0.
- Ignarro LJ. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1990;30:535-60. doi: 10.1146/annurev.pa.30.040190.002535. No abstract available.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 050088
- 05-H-0088
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Oxypurinol
-
Advanz PharmaAfsluttetKongestiv hjertesvigtForenede Stater
-
National Institutes of Health Clinical Center (CC)AfsluttetSeglcellesygdomForenede Stater