Studien zur Nitritinfusion
Bewertung des Mechanismus der NO-Bildung und der Pharmakokinetik der systemischen Nitritinfusion
In dieser Studie wird untersucht, 1) wie Nitrit (eine natürliche Blutsubstanz, die die Blutgefäße entspannt) den Blutfluss erhöht und den Blutdruck senkt, und 2) wie die Wirkung von Nitrit auf den Blutdruck verstärkt werden kann.
Gesunde Freiwillige zwischen 21 und 40 Jahren können für diese Studie in Frage kommen. Sie müssen Nichtraucher sein und haben keine Vorgeschichte von Bluthochdruck, hohem Cholesterinspiegel oder Diabetes. Die Kandidaten werden mit Anamnese, körperlicher Untersuchung, Elektrokardiogramm und Bluttests untersucht. Diese Studie wird entweder auf der Intensivstation des NIH Clinical Center oder auf der allgemeinen klinischen Station durchgeführt. Die Teilnehmer werden in Teil A der Studie eingeschrieben. Nach Abschluss von Teil A werden die Teilnehmer in Teil B der Studie eingeschrieben.
Teil A:
Die Teilnehmer liegen während der Studie in einem Liegestuhl. Kleine Katheter (Kunststoffröhrchen) werden in eine Arterie und Vene im Unterarm eingeführt. Ein weiterer Schlauch wird in die Vene des gegenüberliegenden Arms gelegt. Blutdruckmanschetten werden um den Oberarm und das Handgelenk gelegt, und ein Dehnungsmessstreifen (ein gummibandähnliches Gerät) wird um den Unterarm gelegt. Dieses Gerät hilft uns, den Blutfluss durch den Arm zu messen. Wenn die Blutdruckmanschetten aufgeblasen werden, fließt Blut in den Unterarm und dehnt den Dehnungsmessstreifen proportional zum Blutfluss. Auch am anderen Arm werden Druckmanschetten und ein Dehnungsmessstreifen angelegt. Nach 20 Minuten werden Blutdruck und Blutfluss in beiden Unterarmen gemessen. Dann wird Blut aus dem Röhrchen in der rechten Vene entnommen, um Blutwerte, Proteine und andere Chemikalien zu messen. Die Teilnehmer erhalten dann kleine Dosen entweder Kochsalzlösung, Ascorbinsäure oder ein Medikament namens Oxypurinol, eine Form eines Medikaments, das häufig zur Vorbeugung von Gicht eingenommen wird. Nach 30 Minuten wird für 30 Minuten Natriumnitrit in steigender Dosis in die Arterie gespritzt. Während der Infusion wird alle 5 Minuten der Blutfluss gemessen und Blut entnommen. Am Ende der 30 Minuten wird 3 Stunden lang alle 30 Minuten Blut aus der Vene entnommen. Nach 3 Stunden werden die Natriumnitrit-Infusionen erneut für 2 Stunden gestartet und der Blutfluss wird gemessen und während dieser Zeit alle 30 Minuten Proben entnommen.
Teil B: Die Teilnehmer liegen während der Studie in einem Liegestuhl. Ein kleiner Katheter (Plastikschlauch) wird in die Arterie des linken Unterarms eingeführt, um Blutproben zu entnehmen. Ein größerer Katheter, der als Zentralkatheter bezeichnet wird, wird in einer tieferen Vene im Hals platziert. Ein weiterer Schlauch wird durch die zentrale Leitung in die Herzkammern, durch die Herzklappe und in die Lungenarterie vorgeschoben, um den Druck in Herz und Lunge zu messen. Blut wird nach 30 Minuten abgenommen, um Grundlinienmessungen zu erhalten. Dann wird Kochsalzlösung (steriles Salzwasser) in die Röhre in der Lungenarterie gegeben. Blutdruckmanschetten werden um den Oberarm und das Handgelenk gelegt, und ein Dehnungsmessstreifen (ein gummibandähnliches Gerät) wird um den Unterarm gelegt, was uns hilft, den Durchfluss durch den Arm zu messen. Wenn die Manschetten aufgeblasen werden, fließt Blut in den Unterarm und dehnt den Dehnungsmessstreifen proportional zum Blutfluss. Auch am anderen Arm werden Druckmanschetten und ein Dehnungsmessstreifen angelegt. Nach 20 Minuten werden Blutdruck und Blutfluss im Unterarm gemessen und Blutproben werden aus dem Schlauch in der linken Arterie entnommen, um Blutwerte, Proteine und andere Chemikalien zu messen.
Die Probanden atmen dann 30 Minuten lang eine Mischung aus Sauerstoff und Stickstoff durch eine Gesichtsmaske, dann 30 Minuten lang Raumluft und dann weitere 30 Minuten lang die Mischung aus Sauerstoff und Stickstoff. Beim zweiten Einatmen der Mischung wird Natriumnitrit durch den Schlauch in die Arterie in drei ansteigenden Dosen für jeweils 5 Minuten injiziert. Alle 5 Minuten wird während der Infusion Blut aus den Schläuchen am Hals entnommen. Der Blutfluss im Unterarm wird ebenfalls alle 5 Minuten gemessen. Nach 30 Minuten atmet der Proband für 3 Stunden und 15 Minuten Raumluft und dann wird das Natriumnitrit erneut in drei ansteigenden Dosen für jeweils 5 Minuten injiziert. Während der Infusion wird alle 5 Minuten Blut aus dem Halsschlauch entnommen und der Blutfluss im Unterarm gemessen
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Obwohl die regionale Synthese von Stickoxid (NO) durch das Endothel wesentlich zum lokalen vasodilatatorischen Tonus beiträgt, haben wir zuvor gezeigt, dass die NO-Bioaktivität im Blut transportiert werden kann und biologische Wirkungen in einer Entfernung von der Eintrittsstelle in den Kreislauf hat. Diese endokrinen Wirkungen von NO werden durch intravaskuläre NO-Speicher vermittelt – Kandidaten sind protein- und hämgebundene NO-Spezies (RXNO) in Plasma oder Erythrozyten und der oxidative NO-Metabolit Nitrit. Es häufen sich Beweise, die darauf hindeuten, dass Nitrit als wichtiger intravaskulärer Speicherpool für NO dienen kann. Neuere Studien unserer Gruppe zeigen, dass eine regionale, intraarterielle Infusion von Nitrit eine nachgeschaltete vasodilatatorische Reaktion hervorruft. Der Mechanismus der Nitritreduktion in vivo kann eine Reihe von Wegen beinhalten. Wir haben beobachtet, dass Nitrit durch seine Reaktion mit Desoxyhäm-Proteinen zu NO reduziert wird. Diese Chemie legt eine Rolle für Hämoglobin und andere Hämproteine als sauerstoffabhängige Nitritreduktase nahe und ferner, dass Nitritionen zu einer systemischen hypoxischen Vasodilatation beitragen könnten. Andere Forschungsgruppen haben pH-abhängige Mechanismen, die Beteiligung von Elektronendonatoren wie Ascorbinsäure oder Xanthinoxidase als Reduktionsmittel vorgeschlagen.
Die vorliegende Studie wird in zwei Phasen (Teile A und B) mit den folgenden Zielen durchgeführt: Teil A wird bestimmen, 1) ob die systemische (intravenöse) Infusion von Nitrit den Gefäßtonus im systemischen Kreislauf moduliert, 2) ob Oxypurinol (ein potenter Inhibitor der Xanthinoxidase-Aktivität) senkt oder potenziert Ascorbinsäure die Nitrit-induzierte Vasodilatation, 3) das pharmakokinetische Profil der Nitrit-Anwendung beim Menschen aufzuklären und 4) Phase-I-Daten für die Dosierung von Nitrit bei Erkrankungen des Menschen zu bestimmen. Teil B wird bestimmen, ob die systemischen und pulmonalen Gefäßreaktionen auf die Nitritinfusion unter hypoxischen Bedingungen potenziert werden und per se durch NO-Gas vermittelt werden, wie durch den NO-Gehalt in der ausgeatmeten Luft gemessen wird.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
- BERECHTIGUNG:
Insgesamt 30 gesunde Freiwillige werden in diese Studie aufgenommen, 20 für Teil A und 10 für Teil B. Alle freiwilligen Probanden werden einem Screening mit vollständiger Anamnese, kardiovaskulärer körperlicher Untersuchung, Blutentnahme für klinisch-chemische Routineanalysen sowie Tests auf G- 6-P-DH-Mangel in Erythrozyten und Blutgasanalyse mittels Cooximetrie und Schwangerschaftstest.
EINSCHLUSSKRITERIEN:
Die Probanden müssen zwischen 21 und 40 Jahre alt sein.
Das Subjekt muss bei guter Gesundheit sein.
Die Probanden müssen eine informierte, schriftliche Zustimmung zur Teilnahme an dieser Studie geben.
Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben.
AUSSCHLUSSKRITERIEN:
Patienten mit einer Vorgeschichte oder Hinweisen auf gegenwärtigen oder früheren Bluthochdruck (Blutdruck über 140/90 mmHg), Hypercholesterinämie (LDL-Cholesterin über 160 mg/dl) oder Diabetes mellitus (Nüchtern-Blutzucker über 126 mg/dl)
Probanden, die innerhalb von zwei Jahren geraucht haben
Probanden mit einer Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, peripheren Gefäßerkrankungen, Koagulopathie oder einer anderen Krankheit, die für Vaskulitis oder das Raynaud-Phänomen prädisponiert.
Personen mit einem zukünftigen kardiovaskulären Risiko von mehr als 1 % in den nächsten 10 Jahren werden von der Studie ausgeschlossen. Das Risiko wird mithilfe des auf der Website veröffentlichten Framingham-Risikorechners berechnet: http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiiii/calculator.asp?usertype=prof.
Patienten mit G6PD-Mangel an roten Blutkörperchen (Werte unterhalb der unteren Normgrenze).
Personen mit bekanntem Cytochrom-B5-Mangel werden an dieser Studie nicht teilnehmen.
Probanden mit einer Vorgeschichte von Reaktionen auf ein Medikament oder eine andere Substanz, die durch Dyspnoe und Zyanose gekennzeichnet sind, werden nicht an dieser Studie teilnehmen.
Personen mit einem Methämoglobin-Ausgangswert von mehr als 1,9 % erhalten keine Nitritinfusionen.
Stillende Frauen nehmen nicht teil, da Nitrit in die Muttermilch übergeht und beim Säugling eine Methämoglobinämie verursachen könnte.
Kein freiwilliger Proband darf mindestens einen Monat vor der Studie Medikamente (orale Kontrazeptiva sind erlaubt), Vitaminpräparate, die Arginin enthalten, Kräuterpräparate, Nutriceuticals oder andere "alternative Therapien" einnehmen, und darf kein Aspirin einnehmen für eine Woche vor dem Studium
Probanden mit einem Blutdruck von weniger als 90/60 mmHg oder einem MAP (mittlerer arterieller Blutdruck) von weniger als 70 am Studientag werden vom Protokoll ausgeschlossen.
Aufgrund der Exposition gegenüber hohen Dosen von Ascorbinsäure in diesem Protokoll werden Calciumoxalat-Steinbildner, Dialysepatienten oder Patienten mit schweren Nierenerkrankungen sowie Patienten mit Hämochromatose und anderen Eisenüberladungskrankheiten ausgeschlossen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Boucher JL, Moali C, Tenu JP. Nitric oxide biosynthesis, nitric oxide synthase inhibitors and arginase competition for L-arginine utilization. Cell Mol Life Sci. 1999 Jul;55(8-9):1015-28. doi: 10.1007/s000180050352.
- Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980 Nov 27;288(5789):373-6. doi: 10.1038/288373a0.
- Ignarro LJ. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1990;30:535-60. doi: 10.1146/annurev.pa.30.040190.002535. No abstract available.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 050088
- 05-H-0088
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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