Studi sull'infusione di nitriti
Valutazione del meccanismo di formazione di NO e farmacocinetica dell'infusione sistemica di nitriti
Questo studio esaminerà 1) come il nitrito (una sostanza naturale del sangue che rilassa i vasi sanguigni) aumenta il flusso sanguigno e abbassa la pressione sanguigna, e 2) come aumentare gli effetti del nitrito sulla pressione sanguigna.
I volontari sani di età compresa tra 21 e 40 anni possono essere idonei per questo studio. Devono essere non fumatori e non avere precedenti di ipertensione, colesterolo alto o diabete. I candidati vengono sottoposti a screening con anamnesi, esame fisico, elettrocardiogramma e esami del sangue. Questo studio viene svolto nell'unità di terapia intensiva del Centro clinico NIH o nel reparto clinico generale. I partecipanti sono iscritti alla Parte A dello studio. Dopo il completamento della Parte A i partecipanti saranno iscritti alla Parte B dello studio.
Parte A:
I partecipanti giacciono su una sedia reclinabile durante lo studio. Piccoli cateteri (tubi di plastica) vengono inseriti in un'arteria e una vena dell'avambraccio. Un altro tubo viene inserito nella vena del braccio opposto. I polsini della pressione sanguigna sono posizionati intorno alla parte superiore del braccio e al polso e un estensimetro (un dispositivo simile a un elastico) è posizionato attorno all'avambraccio. Questo dispositivo ci aiuta a misurare il flusso sanguigno attraverso il braccio. Quando i polsini della pressione sanguigna vengono gonfiati, il sangue scorre nell'avambraccio, allungando l'estensimetro a una velocità proporzionale al flusso sanguigno. Anche i polsini a pressione e un estensimetro sono posizionati sull'altro braccio. Dopo 20 minuti, la pressione sanguigna e il flusso sanguigno vengono misurati in entrambi gli avambracci. Quindi il sangue viene prelevato dal tubo nella vena destra per misurare la conta ematica, le proteine e altri prodotti chimici. Ai partecipanti vengono quindi somministrate piccole dosi di soluzione salina, acido ascorbico o un medicinale chiamato ossipurinolo, una forma di farmaco che viene spesso assunto per prevenire la gotta. Dopo 30 minuti, il nitrito di sodio viene iniettato in dosi crescenti nell'arteria per 30 minuti. Il flusso sanguigno viene misurato e il sangue viene prelevato ogni 5 minuti durante l'infusione. Al termine dei 30 minuti, il sangue viene prelevato dalla vena ogni 30 minuti per 3 ore. Dopo 3 ore, le infusioni di nitrito di sodio vengono riavviate per 2 ore e durante questo periodo viene misurato il flusso sanguigno e raccolti campioni ogni 30 minuti.
Parte B: i partecipanti giacciono su una sedia reclinabile durante lo studio. Un piccolo catetere (tubo di plastica) viene inserito nell'arteria dell'avambraccio sinistro per prelevare campioni di sangue. Un catetere più grande chiamato linea centrale viene inserito in una vena più profonda del collo. Un altro tubo viene fatto avanzare attraverso la linea centrale nelle camere del cuore, attraverso la valvola cardiaca e nell'arteria polmonare per misurare la pressione nel cuore e nei polmoni. Il sangue viene prelevato dopo 30 minuti per ottenere le misurazioni di base. Quindi la soluzione salina (acqua salata sterile) viene immessa nel tubo nell'arteria polmonare. I polsini della pressione sanguigna sono posizionati attorno alla parte superiore del braccio e al polso e un estensimetro (un dispositivo simile a un elastico) è posizionato attorno all'avambraccio, che ci aiuta a misurare il flusso attraverso il braccio. Quando i polsini vengono gonfiati, il sangue scorre nell'avambraccio, allungando l'estensimetro a una velocità proporzionale al flusso sanguigno. Anche i polsini a pressione e un estensimetro sono posizionati sull'altro braccio. Dopo 20 minuti, la pressione sanguigna e il flusso sanguigno vengono misurati nell'avambraccio e vengono prelevati campioni di sangue dal tubo nell'arteria sinistra per misurare la conta ematica, le proteine e altri prodotti chimici.
I soggetti quindi respirano una miscela di ossigeno e azoto attraverso una maschera facciale per 30 minuti, quindi aria della stanza per 30 minuti, quindi la miscela di ossigeno e azoto per altri 30 minuti. Mentre si respira la miscela per la seconda volta, il nitrito di sodio viene iniettato attraverso il tubo nell'arteria in tre dosi crescenti per 5 minuti ciascuna. Ogni 5 minuti durante l'infusione il sangue viene prelevato dai tubi nel collo. Anche il flusso sanguigno dell'avambraccio viene misurato ogni 5 minuti. Dopo 30 minuti il soggetto respira aria ambiente per 3 ore e 15 minuti e poi il nitrito di sodio viene nuovamente iniettato in tre dosi crescenti da 5 minuti ciascuna. Ogni 5 minuti durante l'infusione il sangue viene prelevato dal tubo nel collo e viene misurato il flusso sanguigno dell'avambraccio
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Sebbene la sintesi regionale di ossido nitrico (NO) da parte dell'endotelio contribuisca in modo importante al tono vasodilatatore locale, abbiamo precedentemente dimostrato che la bioattività di NO può essere trasportata nel sangue e avere effetti biologici a distanza dal sito di ingresso nella circolazione. Questi effetti endocrini dell'NO sono mediati dalle riserve intravascolari di NO - i candidati sono le specie NO legate alle proteine e all'eme (RXNO) nel plasma o negli eritrociti e il nitrito del metabolita ossidativo dell'NO. Prove cumulative suggeriscono che il nitrito può servire come un importante pool di stoccaggio intravascolare per NO. Recenti studi del nostro gruppo mostrano che l'infusione intra-arteriosa regionale di nitriti provoca una risposta vasodilatatoria a valle. Il meccanismo di riduzione dei nitriti in vivo può coinvolgere una serie di percorsi. Abbiamo osservato che il nitrito viene ridotto a NO dalla sua reazione con le proteine deossiheme. Questa chimica suggerisce un ruolo dell'emoglobina e di altre proteine eme come nitrito reduttasi dipendente dall'ossigeno e inoltre che gli ioni nitrito potrebbero contribuire alla vasodilatazione ipossica sistemica. Altri gruppi di ricerca hanno proposto meccanismi dipendenti dal pH, il coinvolgimento di donatori di elettroni come l'acido ascorbico o la xantinaossidasi come agente riducente.
Il presente studio sarà condotto in due fasi (Parti A e B) con i seguenti obiettivi: la Parte A determinerà 1) se l'infusione sistemica (per via endovenosa) di nitrito modula il tono vascolare nella circolazione sistemica, 2) se l'ossipurinolo (un potente inibitore dell'attività della xantina ossidasi) riduce o potenzia la vasodilatazione indotta da nitrito, 3) chiarire il profilo farmacocinetico dell'applicazione del nitrito nell'uomo e 4) determinare i dati di fase I per il dosaggio del nitrito nella malattia umana. La parte B determinerà se le risposte vascolari sistemiche e polmonari all'infusione di nitriti sono potenziate in condizioni ipossiche e sono mediate dal gas NO di per sé misurato dal contenuto di NO nel respiro espirato.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- ELEGGIBILITÀ:
In questo studio saranno arruolati un totale di 30 volontari sani, 20 per la Parte A e 10 per la Parte B. Tutti i soggetti volontari saranno sottoposti a screening con anamnesi completa, esame fisico cardiovascolare, prelievo di sangue per analisi di routine di chimica clinica, oltre a test per G- Carenza di 6-P-DH negli eritrociti ed emogasanalisi tramite coossimetria e test di gravidanza.
CRITERIO DI INCLUSIONE:
I soggetti devono avere un'età compresa tra 21 e 40 anni.
Il soggetto deve essere in buona salute.
I soggetti devono fornire un consenso informato e scritto per la partecipazione a questo studio.
I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
Soggetti con anamnesi o evidenza di ipertensione presente o pregressa (pressione arteriosa superiore a 140/90 mmHg), ipercolesterolemia (colesterolo LDL superiore a 160 mg/dL) o diabete mellito (glicemia a digiuno superiore a 126 mg/dL)
Soggetti che hanno una storia di fumo entro due anni
Soggetti che hanno una storia di malattie cardiovascolari, malattie vascolari periferiche, coagulopatia o qualsiasi altra malattia che predispone alla vasculite o al fenomeno di Raynaud.
Saranno esclusi dallo studio gli individui con un futuro rischio cardiovascolare superiore all'1% nei prossimi 10 anni. Il rischio sarà calcolato utilizzando il calcolatore di rischio Framingham pubblicato sul sito web: http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp?usertype=prof.
Soggetti con deficit di G6PD nei globuli rossi (livelli al di sotto dei limiti inferiori della norma).
I soggetti con nota carenza di citocromo B5 non parteciperanno a questo studio.
I soggetti con una storia di reazione a un farmaco o altra sostanza caratterizzata da dispnea e cianosi non parteciperanno a questo studio.
I soggetti con un livello basale di metaemoglobina superiore all'1,9% non riceveranno infusioni di nitriti.
Le femmine che allattano non parteciperanno poiché il nitrito passa nel latte materno e potrebbe causare metaemoglobinemia nel bambino.
Nessun soggetto volontario potrà assumere farmaci (sono consentiti contraccettivi orali), integratori vitaminici contenenti arginina, preparati erboristici, nutriceutici o altre "terapie alternative" per almeno un mese prima dello studio e non potrà assumere aspirina per una settimana prima dello studio
Saranno esclusi dal protocollo i soggetti con una pressione arteriosa inferiore a 90/60 mmHg o una MAP (pressione arteriosa media) inferiore a 70 nel giorno dello studio.
A causa dell'esposizione di alte dosi di acido ascorbico in questo protocollo, i formatori di calcoli di ossalato di calcio, i pazienti in dialisi o con gravi malattie renali e i pazienti con emocromatosi e altre malattie da sovraccarico di ferro saranno esclusi.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Boucher JL, Moali C, Tenu JP. Nitric oxide biosynthesis, nitric oxide synthase inhibitors and arginase competition for L-arginine utilization. Cell Mol Life Sci. 1999 Jul;55(8-9):1015-28. doi: 10.1007/s000180050352.
- Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980 Nov 27;288(5789):373-6. doi: 10.1038/288373a0.
- Ignarro LJ. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1990;30:535-60. doi: 10.1146/annurev.pa.30.040190.002535. No abstract available.
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Completamento primario
Completamento dello studio (Effettivo)
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Primo inviato
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Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 050088
- 05-H-0088
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