- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT00102271
Estudos de Infusão de Nitrito
Avaliação do Mecanismo de Formação de NO e Farmacocinética da Infusão Sistêmica de Nitrito
Este estudo examinará 1) como o nitrito (uma substância natural do sangue que relaxa os vasos sanguíneos) aumenta o fluxo sanguíneo e reduz a pressão sanguínea e 2) como aumentar os efeitos do nitrito na pressão sanguínea.
Voluntários saudáveis entre 21 e 40 anos de idade podem ser elegíveis para este estudo. Eles devem ser não fumantes e não ter histórico de pressão alta, colesterol alto ou diabetes. Os candidatos são selecionados com um histórico médico, exame físico, eletrocardiograma e exames de sangue. Este estudo é feito na unidade de terapia intensiva do NIH Clinical Center ou na enfermaria clínica geral. Os participantes estão inscritos na Parte A do estudo. Após a conclusão da Parte A, os participantes serão inscritos na Parte B do estudo.
Parte A:
Os participantes deitam-se em uma cadeira reclinável durante o estudo. Pequenos cateteres (tubos de plástico) são inseridos em uma artéria e veia no antebraço. Outro tubo é colocado na veia do braço oposto. Manguitos de pressão arterial são colocados ao redor do braço e do pulso, e um medidor de tensão (um dispositivo semelhante a um elástico) é colocado ao redor do antebraço. Este dispositivo nos ajuda a medir o fluxo sanguíneo através do braço. Quando os manguitos de pressão arterial são inflados, o sangue flui para o antebraço, esticando o extensômetro a uma taxa proporcional ao fluxo sanguíneo. Manguitos de pressão e um medidor de tensão também são colocados no outro braço. Após 20 minutos, a pressão arterial e o fluxo sanguíneo são medidos em ambos os antebraços. Em seguida, o sangue é retirado do tubo na veia direita para medir hemogramas, proteínas e outros produtos químicos. Os participantes recebem pequenas doses de solução salina, ácido ascórbico ou um medicamento chamado oxipurinol, uma forma de medicamento que costuma ser usado para prevenir a gota. Após 30 minutos, o nitrito de sódio é injetado em doses crescentes na artéria por 30 minutos. O fluxo sanguíneo é medido e o sangue é coletado a cada 5 minutos durante a infusão. No final dos 30 minutos, o sangue é retirado da veia a cada 30 minutos durante 3 horas. Após 3 horas, as infusões de nitrito de sódio são reiniciadas por 2 horas e o fluxo sanguíneo é medido e amostras coletadas a cada 30 minutos durante esse período.
Parte B: Os participantes deitam-se em uma cadeira reclinável durante o estudo. Um pequeno cateter (tubo de plástico) é colocado na artéria do antebraço esquerdo para coletar amostras de sangue. Um cateter maior chamado linha central é colocado em uma veia mais profunda do pescoço. Outro tubo é avançado através da linha central nas câmaras do coração, através da válvula cardíaca e na artéria pulmonar para medir as pressões no coração e nos pulmões. O sangue é coletado após 30 minutos para obter medições de linha de base. Em seguida, solução salina (água salgada estéril) é colocada no tubo na artéria pulmonar. Manguitos de pressão arterial são colocados ao redor do braço e pulso, e um medidor de tensão (um dispositivo semelhante a um elástico) é colocado ao redor do antebraço, o que nos ajuda a medir o fluxo através do braço. Quando os manguitos são inflados, o sangue flui para o antebraço, esticando o extensômetro a uma taxa proporcional ao fluxo sanguíneo. Manguitos de pressão e um medidor de tensão também são colocados no outro braço. Após 20 minutos, a pressão sanguínea e o fluxo sanguíneo são medidos no antebraço e amostras de sangue são coletadas do tubo na artéria esquerda para medir hemogramas, proteínas e outras substâncias químicas.
Os indivíduos então respiram uma mistura de oxigênio e nitrogênio através de uma máscara facial por 30 minutos, depois o ar ambiente por 30 minutos e, em seguida, a mistura de oxigênio e nitrogênio por mais 30 minutos. Ao respirar a mistura pela segunda vez, o nitrito de sódio é injetado através do tubo na artéria em três doses crescentes por 5 minutos cada. A cada 5 minutos durante a infusão, o sangue é retirado dos tubos no pescoço. O fluxo sanguíneo do antebraço também é medido a cada 5 minutos. Após 30 minutos, o sujeito respira ar ambiente por 3 horas e 15 minutos e então o nitrito de sódio é injetado novamente em três doses crescentes de 5 minutos cada. A cada 5 minutos durante a infusão, o sangue é retirado do tubo no pescoço e o fluxo sanguíneo no antebraço é medido
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Embora a síntese regional de óxido nítrico (NO) pelo endotélio contribua de maneira importante para o tônus vasodilatador local, mostramos anteriormente que a bioatividade do NO pode ser transportada no sangue e ter efeitos biológicos distantes do local de entrada na circulação. Esses efeitos endócrinos do NO são mediados por depósitos intravasculares de NO - os candidatos são espécies de NO ligadas a proteínas e heme (RXNO) no plasma ou eritrócitos e o nitrito metabólito oxidativo do NO. Evidências acumuladas sugerem que o nitrito pode servir como um importante reservatório intravascular de NO. Estudos recentes do nosso grupo mostram que a infusão intra-arterial regional de nitrito provoca resposta vasodilatadora a jusante. O mecanismo de redução de nitrito in vivo pode envolver várias vias. Observamos que o nitrito é reduzido a NO por sua reação com proteínas deoxiheme. Esta química sugere um papel para a hemoglobina e outras proteínas heme como uma redutase de nitrito dependente de oxigênio e, além disso, os íons de nitrito podem contribuir para a vasodilatação hipóxica sistêmica. Outros grupos de pesquisa propuseram mecanismos dependentes do pH, o envolvimento de doadores de elétrons como o ácido ascórbico ou a xantinaxidase como agente redutor.
O presente estudo será conduzido em duas etapas (Partes A e B) com os seguintes objetivos: A Parte A determinará 1) se a infusão sistêmica (intravenosa) de nitrito modula o tônus vascular na circulação sistêmica, 2) se o oxipurinol (um potente inibidor da atividade da xantina oxidase) reduz ou o ácido ascórbico potencializa a vasodilatação induzida por nitrito, 3) elucida o perfil farmacocinético da aplicação de nitrito em humanos e 4) determina os dados da fase I para dosagem de nitrito em doenças humanas. A Parte B determinará se as respostas vasculares sistêmica e pulmonar à infusão de nitrito são potencializadas em condições hipóxicas e são mediadas pelo gás NO per se medido pelo teor de NO na respiração exalada.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- ELEGIBILIDADE:
Um total de 30 voluntários saudáveis serão incluídos neste estudo, 20 para a Parte A e 10 para a Parte B. Todos os voluntários serão submetidos a triagem com histórico completo, exame físico cardiovascular, coleta de sangue para análises de rotina de química clínica, além de testes para G- Deficiência de 6-P-DH em eritrócitos e gasometria por cooximetria e teste de gravidez.
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Os participantes devem ter entre 21 e 40 anos de idade.
Sujeito deve estar em boas condições de saúde.
Os indivíduos devem fornecer consentimento informado e por escrito para a participação neste estudo.
Indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez negativo.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
Indivíduos com histórico ou evidência de hipertensão presente ou passada (pressão arterial maior que 140/90 mmHg), hipercolesterolemia (colesterol LDL maior que 160 mg/dL) ou diabetes mellitus (glicemia de jejum maior que 126 mg/dL)
Indivíduos com histórico de tabagismo nos últimos dois anos
Indivíduos com histórico de doença cardiovascular, doença vascular periférica, coagulopatia ou qualquer outra doença que predisponha a vasculite ou fenômeno de Raynaud.
Indivíduos com risco cardiovascular futuro maior que 1% nos próximos 10 anos serão excluídos do estudo. O risco será calculado usando a calculadora de risco de Framingham publicada no site: http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp?usertype=prof.
Sujeitos com deficiência de glóbulos vermelhos G6PD (níveis abaixo dos limites inferiores do normal).
Indivíduos com deficiência conhecida de citocromo B5 não participarão deste estudo.
Indivíduos com história de reação a medicamento ou outra substância caracterizada por dispneia e cianose não participarão deste estudo.
Indivíduos com um nível basal de metemoglobina superior a 1,9% não receberão infusões de nitrito.
Mulheres lactantes não participarão, pois o nitrito passa para o leite materno e pode causar metemoglobinemia no bebê.
Nenhum voluntário terá permissão para tomar qualquer medicamento (agentes anticoncepcionais orais são permitidos), suplementos vitamínicos que contenham arginina, preparações à base de ervas, nutricêuticos ou outras "terapias alternativas" por pelo menos um mês antes do estudo e não será permitido tomar aspirina por uma semana antes de estudar
Indivíduos com pressão arterial inferior a 90/60 mmHg ou MAP (pressão arterial média) inferior a 70 no dia do estudo serão excluídos do protocolo.
Devido à exposição de altas doses de ácido ascórbico neste protocolo, formadores de cálculos de oxalato de cálcio, pacientes em diálise ou com doença renal grave e pacientes com hemocromatose e outras doenças de sobrecarga de ferro serão excluídos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Boucher JL, Moali C, Tenu JP. Nitric oxide biosynthesis, nitric oxide synthase inhibitors and arginase competition for L-arginine utilization. Cell Mol Life Sci. 1999 Jul;55(8-9):1015-28. doi: 10.1007/s000180050352.
- Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980 Nov 27;288(5789):373-6. doi: 10.1038/288373a0.
- Ignarro LJ. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1990;30:535-60. doi: 10.1146/annurev.pa.30.040190.002535. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 050088
- 05-H-0088
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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