Études sur la perfusion de nitrites
Évaluation du mécanisme de formation de NO et de la pharmacocinétique de la perfusion systémique de nitrite
Cette étude examinera 1) comment le nitrite (une substance sanguine naturelle qui détend les vaisseaux sanguins) augmente le flux sanguin et abaisse la tension artérielle, et 2) comment augmenter les effets du nitrite sur la tension artérielle.
Des volontaires sains âgés de 21 à 40 ans peuvent être éligibles pour cette étude. Ils doivent être non-fumeurs et n'avoir aucun antécédent d'hypertension artérielle, d'hypercholestérolémie ou de diabète. Les candidats sont sélectionnés avec des antécédents médicaux, un examen physique, un électrocardiogramme et des tests sanguins. Cette étude est soit effectuée dans l'unité de soins intensifs du NIH Clinical Center, soit dans le service clinique général. Les participants sont inscrits à la partie A de l'étude. Après avoir terminé la partie A, les participants seront inscrits à la partie B de l'étude.
Partie A :
Les participants sont allongés sur une chaise longue pendant l'étude. De petits cathéters (tubes en plastique) sont insérés dans une artère et une veine de l'avant-bras. Un autre tube est placé dans la veine du bras opposé. Des brassards de tension artérielle sont placés autour du bras et du poignet, et une jauge de contrainte (un dispositif semblable à un élastique) est placée autour de l'avant-bras. Cet appareil nous aide à mesurer le flux sanguin dans le bras. Lorsque les brassards de tensiomètre sont gonflés, le sang coule dans l'avant-bras, étirant la jauge de contrainte à un rythme proportionnel au débit sanguin. Des brassards de pression et une jauge de contrainte sont également placés sur l'autre bras. Après 20 minutes, la pression artérielle et le débit sanguin sont mesurés dans les deux avant-bras. Ensuite, le sang est prélevé du tube dans la veine droite pour mesurer la numération sanguine, les protéines et d'autres produits chimiques. Les participants reçoivent ensuite de petites doses de solution saline, d'acide ascorbique ou d'un médicament appelé oxypurinol, une forme de médicament souvent pris pour prévenir la goutte. Après 30 minutes, du nitrite de sodium est injecté à doses croissantes dans l'artère pendant 30 minutes. Le débit sanguin est mesuré et du sang est prélevé toutes les 5 minutes pendant la perfusion. A la fin des 30 minutes, du sang est prélevé de la veine toutes les 30 minutes pendant 3 heures. Après 3 heures, les perfusions de nitrite de sodium sont redémarrées pendant 2 heures et le débit sanguin est mesuré et des échantillons prélevés toutes les 30 minutes pendant cette période.
Partie B : Les participants sont allongés sur une chaise inclinable pendant l'étude. Un petit cathéter (tube en plastique) est placé dans l'artère de l'avant-bras gauche pour prélever des échantillons de sang. Un cathéter plus gros appelé cathéter central est placé dans une veine plus profonde du cou. Un autre tube est avancé à travers la ligne centrale dans les cavités du cœur, à travers la valve cardiaque et dans l'artère pulmonaire pour mesurer les pressions dans le cœur et les poumons. Le sang est prélevé après 30 minutes pour obtenir des mesures de base. Ensuite, une solution saline (eau salée stérile) est introduite dans le tube de l'artère pulmonaire. Des brassards de tension artérielle sont placés autour du bras et du poignet, et une jauge de contrainte (un dispositif semblable à un élastique) est placée autour de l'avant-bras, ce qui nous aide à mesurer le débit à travers le bras. Lorsque les brassards sont gonflés, le sang coule dans l'avant-bras, étirant la jauge de contrainte à un rythme proportionnel au débit sanguin. Des brassards de pression et une jauge de contrainte sont également placés sur l'autre bras. Après 20 minutes, la pression artérielle et le débit sanguin sont mesurés dans l'avant-bras et des échantillons de sang sont prélevés du tube dans l'artère gauche pour mesurer la numération sanguine, les protéines et d'autres produits chimiques.
Les sujets respirent ensuite un mélange d'oxygène et d'azote à travers un masque facial pendant 30 minutes, puis l'air ambiant pendant 30 minutes, puis le mélange d'oxygène et d'azote pendant encore 30 minutes. Tout en respirant le mélange une deuxième fois, du nitrite de sodium est injecté par le tube dans l'artère en trois doses croissantes pendant 5 minutes chacune. Toutes les 5 minutes pendant la perfusion, du sang est prélevé des tubes dans le cou. Le débit sanguin de l'avant-bras est également mesuré toutes les 5 minutes. Après 30 minutes, le sujet respire l'air ambiant pendant 3 heures et 15 minutes puis le nitrite de sodium est réinjecté en trois doses croissantes pendant 5 minutes chacune. Toutes les 5 minutes pendant la perfusion, le sang est prélevé du tube dans le cou et le débit sanguin de l'avant-bras est mesuré
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Bien que la synthèse régionale d'oxyde nitrique (NO) par l'endothélium contribue de manière importante au tonus vasodilatateur local, nous avons précédemment montré que la bioactivité du NO peut être transportée dans le sang et avoir des effets biologiques à distance du site d'entrée dans la circulation. Ces effets endocriniens du NO sont médiés par les réserves intravasculaires de NO - les candidats sont les espèces NO liées aux protéines et à l'hème (RXNO) dans le plasma ou les érythrocytes et le nitrite, le métabolite NO oxydatif. L'accumulation de preuves suggère que le nitrite peut servir de réservoir de stockage intravasculaire majeur pour le NO. Des études récentes de notre groupe montrent que la perfusion intra-artérielle régionale de nitrite provoque une réponse vasodilatatrice en aval. Le mécanisme de réduction des nitrites in vivo peut impliquer un certain nombre de voies. Nous avons observé que le nitrite est réduit en NO par sa réaction avec les protéines désoxyhémiques. Cette chimie suggère un rôle pour l'hémoglobine et d'autres protéines de l'hème en tant que nitrite réductase dépendante de l'oxygène et en outre que les ions nitrites pourraient contribuer à la vasodilatation hypoxique systémique. D'autres groupes de recherche ont proposé des mécanismes dépendant du pH, l'implication de donneurs d'électrons tels que l'acide ascorbique ou la xanthinoxydase comme agent réducteur.
La présente étude sera menée en deux étapes (parties A et B) avec les objectifs suivants : la partie A déterminera 1) si la perfusion systémique (intraveineuse) de nitrite module le tonus vasculaire dans la circulation systémique, 2) si l'oxypurinol (un puissant inhibiteur de l'activité de la xanthine oxydase) diminue ou potentialise la vasodilatation induite par le nitrite, 3) élucide le profil pharmacocinétique de l'application du nitrite chez l'homme et 4) détermine les données de phase I pour le dosage du nitrite dans la maladie humaine. La partie B déterminera si les réponses vasculaires systémiques et pulmonaires à la perfusion de nitrite sont potentialisées dans des conditions hypoxiques et sont médiées par le gaz NO en soi tel que mesuré par la teneur en NO dans l'air expiré.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- ADMISSIBILITÉ:
Un total de 30 volontaires sains seront inscrits à cette étude, 20 pour la partie A et 10 pour la partie B. Tous les sujets volontaires subiront un dépistage avec anamnèse complète, un examen physique cardiovasculaire, un prélèvement sanguin pour des analyses de routine en chimie clinique, ainsi que des tests pour G- Déficit en 6-P-DH dans les érythrocytes et analyse des gaz du sang par cooxymétrie et test de grossesse.
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Les sujets doivent être âgés de 21 à 40 ans.
Le sujet doit être en bonne santé.
Les sujets doivent fournir un consentement éclairé et écrit pour participer à cette étude.
Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Sujets ayant des antécédents ou des signes d'hypertension actuelle ou passée (tension artérielle supérieure à 140/90 mmHg), d'hypercholestérolémie (cholestérol LDL supérieur à 160 mg/dL) ou de diabète sucré (glycémie à jeun supérieure à 126 mg/dL)
Sujets qui ont des antécédents de tabagisme dans les deux ans
- Sujets ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire, de maladie vasculaire périphérique, de coagulopathie ou de toute autre maladie prédisposant à la vascularite ou au phénomène de Raynaud.
Les personnes présentant un risque cardiovasculaire futur supérieur à 1 % dans les 10 prochaines années seront exclues de l'étude. Le risque sera calculé à l'aide du calculateur de risque Framingham publié sur le site Web : http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp?usertype=prof.
Sujets présentant un déficit en G6PD érythrocytaire (taux inférieurs aux limites inférieures de la normale).
Les sujets présentant un déficit connu en cytochrome B5 ne participeront pas à cette étude.
Les sujets ayant des antécédents de réaction à un médicament ou à une autre substance caractérisée par une dyspnée et une cyanose ne participeront pas à cette étude.
Les sujets dont le taux initial de méthémoglobine est supérieur à 1,9 % ne recevront pas de perfusions de nitrite.
Les femelles allaitantes ne participeront pas puisque le nitrite passe dans le lait maternel et pourrait causer de la méthémoglobinémie chez le nourrisson.
Aucun sujet volontaire ne sera autorisé à prendre des médicaments (les contraceptifs oraux sont autorisés), des suppléments vitaminiques contenant de l'arginine, des préparations à base de plantes, des nutriceutiques ou d'autres "thérapies alternatives" pendant au moins un mois avant l'étude et ne sera pas autorisé à prendre de l'aspirine pendant une semaine avant l'étude
Les sujets ayant une pression artérielle inférieure à 90/60 mmHg ou une MAP (pression artérielle moyenne) inférieure à 70 le jour de l'étude seront exclus du protocole.
En raison de l'exposition à de fortes doses d'acide ascorbique dans ce protocole, les formateurs de calculs d'oxalate de calcium, les patients sous dialyse ou atteints d'une maladie rénale grave et les patients atteints d'hémochromatose et d'autres maladies de surcharge en fer seront exclus.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Boucher JL, Moali C, Tenu JP. Nitric oxide biosynthesis, nitric oxide synthase inhibitors and arginase competition for L-arginine utilization. Cell Mol Life Sci. 1999 Jul;55(8-9):1015-28. doi: 10.1007/s000180050352.
- Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980 Nov 27;288(5789):373-6. doi: 10.1038/288373a0.
- Ignarro LJ. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1990;30:535-60. doi: 10.1146/annurev.pa.30.040190.002535. No abstract available.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 050088
- 05-H-0088
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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