Billedstyret kirurgi til marginvurdering af hoved- og nakkekræft ved hjælp af Cetuximab-IRDye800CW conjugate (ICON)

Kirurgi er fortsat en hovedsøjle i behandlingen af ​​planocellulært karcinom i hoved og hals (HNSCC). Marginstatus er den vigtigste prognostiske faktor for lokal tumorkontrol i kirurgisk behandlet HNSCC og vil bestemme den postoperative behandlingsstrategi. En margin på ≤1 mm normalt væv betragtes som en positiv margin og kræver enten en re-operation eller postoperativ kemoradiation med en kombination af cisplatin og 5-FU, hvilket øger morbiditeten væsentligt. Marginer bredere end 1 mm, men mindre end 5 mm kræver re-operation, eller, hvis det ikke er muligt, postoperativ strålebehandling uden samtidig brug af kemoterapi. I øjeblikket er der ingen teknologi tilgængelig på operationsstuen, som pålideligt understøtter tumorudskæring med hensyn til marginstatus. Faktisk kan kirurger kun kombinere præoperativ billeddannelsesdata med taktil og visuel information under operationen for at vurdere tumormargener med begrænset nøjagtighed. Med introduktionen af ​​molekylære billeddannelsesteknikker, der anvender nær-infrarøde (NIR) fluorescerende optiske kontrastmidler koblet til målrettede forbindelser, er der åbnet nye veje for intraoperativ vurdering af tumormargener. Sporstoffer er baseret på antistoffer rettet mod vaskulær endothelial vækstfaktor-A, dvs. bevacizumab-IRDye800CW, hos patienter med brystkræft eller mod epidermal vækstfaktorreceptor, dvs. cetuximab-IRDye800CW, hos patienter med HNSCC. Første forsøg har vist, at systemisk administration af disse forbindelser er sikker og tumorspecifik. Disse resultater fik os til at designe denne innovative applikation i et klinisk forsøg til intraoperativ vurdering af tumormargener under kirurgisk behandling af HNSCC ved hjælp af cetuximab-IRDye800CW. Undersøgelsen er støttet af den hollandske kræftfond.

Formål Hovedformålet er at etablere den intraoperative anvendelse af cetuximab-IRDye800CW som en pålidelig markør for resterende tumor i resektionsmarginer efter kirurgisk fjernelse af HNSCC. Målet er at etablere den positive prædiktive værdi af cetuximab-IRDye800CW fluorescens som en markør for en tumorpositiv resektionsmargin.

Studiedesign Studiet er designet som en fase 1-2, prospektiv tværsnitsdiagnostisk fase 1-2 enkeltcenterstudie i patienter med HNSCC, som kræver kirurgisk excision. Først vil der blive udført en dosisfindende undersøgelse på 9 patienter, der anvender 10, 25 og 50 mg cetuximab-IRDye800CW med tre patienter pr. dosiskohorte. I den første og eneste udførte undersøgelse ved University of Alabama (UAB) med cetuximab-IRDye800CW til visualisering af HNSCC, var dosis, der blev fundet at være optimal, 25 mg/m2. Vi mener derfor, at en tilstrækkelig dosis vil blive fundet inden for det foreslåede interval. Den mest optimale dosis fra de tre undersøgte doser vil blive brugt i anden del af undersøgelsen, som vil omfatte en kohorte på 70 patienter. Valget af cetuximab-IRDye800CW dosis vil være en balance mellem den laveste dosis versus en klinisk anvendelig tumor til baggrundsration (TBR) på fluorescensbillederne.

I løbet af den anden fase af undersøgelsen vil tumormargener blive undersøgt i en kohorte på 70 patienter for at bestemme den positive prædiktive værdi af optisk billeddannelse for at identificere positive marginer. Baseret på historiske data hentet fra vores HNSCC-database på UMCG forventer vi i en kohorte på 70 patienter mindst 14 (20%) margin-positive patienter og en 90% EGFR-overekspressionsrate. Vi forventer en følsomhed på 90% af cetuximab-IRDye800CW-konjugatet baseret på EGFR-overekspressionsraten, som vi vil være i stand til at måle med tilstrækkelig præcision (95%CI på 60-96%).

Undersøgelsespopulation Patienter, der er kvalificerede til inklusion, bør lide af et planocellulært karcinom i hoved-halsregionen (HNSCC), hvis hoved- og halstumorplade i UMCG har anbefalet at blive behandlet ved kirurgisk fjernelse.

Patientrelaterede undersøgelsesprocedurer Traceradministration: patienter vil besøge hospitalet fire dage før den planlagte operation af deres HNSCC. Cetuximab-IRDye800CW vil blive injiceret ved langsom infusion, og patienter vil blive overvåget for potentielle bivirkninger. Dosis vil være enten 10, 25 eller 50 mg cetuximab-IRDye800CW, hvilket er mindre eller lig med 10 % af dosis af cetuximab, når det bruges til helbredende behandling af HNSCC (normalt 400 mg/m2 startdosis og 250 mg/m2 vedligeholdelsesdosis).

Præoperativ fluorescensbilleddannelse, spektroskopi og vurdering af sporstofkoncentration/stabilitet Kun i fase 1 vil patienten gennemgå præoperativ billeddannelse og spektroskopimåling én dag før operationen. Endvidere vil der blive udtaget 6 blodprøver, og væv vil blive indsamlet på forskellige tidspunkter under undersøgelsen til vurdering af sporstofkoncentration/stabilitet.

Intraoperativ fluorescensbilleddannelse og spektroskopi Studieformål: Formålet er at identificere pladecellekarcinom som fluorescerende pletter i kanten af ​​en tumorresektionsprøve eller i sårlejet hos patienten.

Parametre: Fluorescensbilleddannelse og spektroskopi: Fluorescensbilleder vil give et overblik over, hvor cetuximab-IRDye800CW fluorescens er placeret i resektionsprøven og sårlejet hos patienterne. Det intraoperative kamera er meget følsomt for cetuximab-IRDye800CW fluorescens. En ulempe er, at den nøjagtige dybde, hvorfra fluorescenssignalet genereres, ikke kan fastslås på fluorescensbilledet. Desuden vil der højst sandsynligt være baggrundsfluorescenssignaler fra normalt væv. Derfor kræver bekræftelse af fluorescenssignalet på billeder kvantificering af fluorescenssignalet. Dette kan udføres ved at bruge en spektroskopiteknik (MDSFR-spektroskopi), der kan kvantificere (i M/m3) specifikt IRDye800CW-fluorescens ved at placere en fiberspids i kontakt med vævet. Denne spektroskopiteknik har en lav prøvetagningsdybde på 1-2 mm. Hvis fluorescens genereres fra dybere lag, vil signalet fra spektroskopi være lavt (kun baggrundssignal fra muskler, bindevæv og spytkirtler). Hvis IRDye800CW-fluorescenssignalet genereres fra tumor i resektionsmarginen, vil fluorescenssignalet være meget højere, fordi SCC-tumorceller overudtrykker EGFR. Den parameter, der vil blive etableret, er tærskelniveauet, ved hvilket baggrunds cetuximab-IRDye800CW spektroskopisignal kan adskilles fra meget højere spektroskopisignaler af cetuximab-IRDye800CW akkumuleret i tumor.

Patologi: Tumorprøven vil blive behandlet til histologi i henhold til den nuværende standard, der anvendes i klinisk cancerbehandling. Diagnose på marginer, udvalgte histologiske træk, der er nødvendige for klinisk beslutningstagning, vil blive stillet til rådighed. Ved siden af ​​dette vil fluorescensbilleder blive indsamlet fra tumorprøven og biopsier. Marginbredde og antal positive marginer vil blive noteret og korreleret til placeringen af ​​fluorescerende steder i margenerne. Ud fra denne positive prædiktive værdi vil blive beregnet.

Byrde, risici og fordele forbundet med deltagelse Byrde - Tidsinvestering: Patienter skal aflægge et ekstra besøg på UMCG fire dage før deres planlagte operation, som vil tage cirka 2 timer. Normalt indlægges patienter en dag før den planlagte operation. Derfor vil målingerne en dag før operationen ikke kræve ekstra tidsinvestering. Byrde-ekstra procedurer: 1) Intravenøs administration af cetuximab-IRDye800CW. 2) Fluorescensbilleder vil blive taget fra tumoren en dag før operationen i den første kohorte på ni patienter. 3) Den estimerede tid til at tage fluorescensbilleder og spektroskopimålinger er ca. 30 min. Derfor vil tiden under generel anæstesi blive forlænget. Den sædvanlige tid for kirurgiske procedurer til fjernelse af HNSCC varierer fra 2 timer til 15 timer, afhængigt af kompleksiteten af ​​den kirurgiske procedure. 4) fra sårlejet hos patienten, der eksisterer efter tumorudskæring, vil der blive taget biopsier i den igangværende generel anæstesi af pletter, der er positive for cetuximab-IRDye800CW, set på fluorescensbilleddannelsen og bekræftet ved spektroskopi.

Risici: Allergiske reaktioner over for cetuximab er blevet rapporteret, men dette anses for at være en lav risiko. Ingen prækliniske eller kliniske undersøgelser rapporterede højere end grad 2 bivirkninger. det første studie med cetuximab-IRDye800CW blev ikke rapporteret om alvorlige hændelser hos seks patienter.

Fordel: Patienterne vil ikke have nogen direkte gavn af denne undersøgelse. Operation vil blive planlagt som normalt. Under operationen vil der ikke blive taget beslutninger baseret på fluorescensbilleddannelsen. Fordelen ved denne undersøgelse vil være etableringen af ​​anvendeligheden af ​​cetuximab-IRDye800CW under operation for at identificere marginer, der indeholder tumorer. Resultaterne af disse typer undersøgelser vil i det mindste være gavnlige for andre patienter med kræft i fremtiden. Klinisk erfaring vil blive opnået med fluorescerende mærket antistof ved intraoperativ marginvurdering under operation af HNSCC.