Palbociclib hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata uden tegn på småcellet/neuroendokrin differentiering.
• Patienter skal give samtykke til, at der tages blod til test, inden de tilmeldes et centralt referencelaboratorium. Screening vil blive udført gennem CRPC Master Screening Protocol (IND234)
• Patienter skal have klinisk og/eller radiologisk dokumenteret sygdom. Patienter med kun forhøjet PSA er ikke kvalificerede. Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 28 dage før tilmelding (inden for 35 dage, hvis negativ).
• Alle patienter skal have givet samtykke til frigivelse af en tumorblok fra deres primære eller metastatiske tumor. Centret/patologen skal have accepteret indlevering af prøven.

• Patienter skal have bevis for enten biokemisk eller radiologisk sygdomsprogression i forbindelse med kirurgisk eller medicinsk kastration:

  • PSA progression:

    • Minimum to stigende PSA-værdier fra en baseline-måling med et interval på ≥ 1 uge mellem hver måling
    • PSA skal være ≥2,0 ug/L

  • Objektiv progression:

    • RECIST 1.1 eller
    • Blødt væv eller visceral sygdomsprogression eller
    • PCWG3 for knogleprogression (>2 nye læsioner på knoglescanning eller CT)

  • Kirurgisk/medicinsk kastration:

    • Forudgående orkiektomi el
    • LHRH-agonist/antagonist og testosteron < 50 ng/dL eller < 1,7 nmol/L. Behandling med LHRH-agonist/antagonist skal opretholdes under undersøgelsesterapiens varighed, og hvis den tidligere er afbrudt, skal den genstartes, og der er et kastratniveau af testosteron.
• Patienter skal være ≥18 år.
• ECOG præstationsstatus 0 eller 1 (bilag I) og har en forventet levetid på ≥ 6 måneder.
• Tidligere terapi:

Patienter skal være kommet sig fra enhver behandlingsrelaterede toksicitet før registrering (medmindre ≤ grad 1, irreversibel eller af investigator anses for ikke at være klinisk signifikant).

Kirurgi:

Forudgående større operation er tilladt, forudsat at der er gået minimum 14 dage mellem enhver større operation og indskrivning (7 dage for mindre operation f.eks. portindsættelse), og at sårheling er sket.

Stråling:

Forudgående ekstern strålestråling eller radium-223 er tilladt, forudsat at der er gået minimum 28 dage (4 uger) mellem sidste dosis og indskrivning. Begrænset feltstråling (f.eks. mindre end 25 % af marvbærende knogler) til lindring af knoglesmerter er tilladt < 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet. Samtidig stråling er ikke tilladt. Tidligere strontium-89 på noget tidspunkt er ikke tilladt.

Systemisk terapi:

Forudgående systemisk terapi er tilladt som beskrevet nedenfor. Patienter skal være kommet sig over al reversibel toksicitet relateret til tidligere systemisk behandling og have tilstrækkelig udvaskning før tilmelding som følger og som specificeret i afsnittene nedenfor:

Længste af en af ​​følgende:

• To uger;
• Jo længere af 30 dage eller 5 halveringstider for forsøgsmidler;
• Standard cykluslængde for standardterapier.

Hormonterapi: Patienter skal have modtaget forudgående hormonbehandling med mindst én af abirateronacetat, enzalutamid, ARN-509 TAK-700 og TOK-001. Forudgående anti-androgenbehandling skal være afbrudt mindst 28 dage (eller 42 dage for bicalutamid) før optagelse.

Cytotoksisk terapi: Patienter kan have modtaget docetaxelbehandling i den kastratfølsomme indstilling samt op til 1 regime af enhver cytotoksisk behandling i CRPC-indstillingen. Forudgående behandling med docetaxel, cabazitaxel og mitoxantron er tilladt.

Immunterapi: Patienter kan have modtaget tidligere immuncheckpoint-hæmmere (anti PDL1 og anti CTL-4); vacciner og behandling med onkolytiske vira er tilladt.

Anden terapi:

• Tidligere behandling med CDK- eller mTOR-hæmmere er ikke tilladt.
• Forudgående behandling med andre midler, såsom tyrosinkinase eller andre målrettede midler er tilladt.
• Systemiske kortikosteroider er tilladt i en dosis svarende til <10 mg prednison dagligt; aktuelle anvendelser (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt.

• Bisfosfonater/denosumab er tilladt til behandling af hypercalcæmi, osteoporose og skeletrelaterede hændelser.

  • Laboratoriekrav (inden for 7 dage efter tilmelding):

Neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L Blodplader ≥ 100 x 10^9/L Hæmoglobin ≥ 100 g/L Bilirubin ≤ 1,5 x ULN; hvis bekræftet Gilberts, så bilirubin ≤ 3,0 x ULN AST og ALT ≤ 1,5 x ULN; hvis patienten har levermetastaser ≤ 5,0 x ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min;

• Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning. Patienter, der er registreret i dette forsøg, skal behandles og følges på det deltagende center.
• I overensstemmelse med CCTG-politikken skal protokolbehandling begynde inden for 2 arbejdsdage efter patientindskrivning.
• Mænd i den fødedygtige alder skal have indvilliget i at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under behandlingen og i 90 dage efter behandlingens ophør og bør ikke fader et barn eller donere sæd i denne periode.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en anamnese med andre maligniteter, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år.
• Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre det er mindst 4 uger efter afsluttet behandling (inklusive stråling og/eller kirurgi) OG klinisk stabile og ikke får steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser.

• Patienter med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, som kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller ikke vil tillade, at patienten behandles i henhold til protokollen. Dette omfatter, men er ikke begrænset til:

  • aktiv infektion, der kræver systemisk terapi;
  • ukontrolleret/alvorlig hjertekarsygdom
  • aktiv eller kendt human immundefektvirus (HIV);
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oral medicin og/eller har svækkelse af mave-tarmfunktionen (GI) eller mave-tarm-sygdom, som kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Patienter med overfølsomhed over for palbociclib eller et eller flere af dets hjælpestoffer.

• Patienter, der er blevet behandlet med tidligere CDK4/6-hæmmere, mTOR-hæmmere eller strontium-89 på et hvilket som helst tidspunkt eller kræver fortsat eller samtidig behandling med:

  • Systemiske kortikosteroider i en dosis svarende til prednison > 10 mg dagligt. Aktuelle applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt.
  • Enhver medicin eller substans, der er potente/stærke hæmmere eller inducere af CYP3A-isoenzymer. Alle patienter skal have seponeret disse lægemidler mindst 7 dage før den første dosis af protokolbehandlingen (mindst 14 dage for naturlægemidler/kosttilskud og traditionel kinesisk medicin).
  • Bisfosfonater/denosumab af andre årsager end hypercalcæmi, osteoporose eller skeletrelaterede hændelser.
  • Warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH), faktor X-hæmmere eller fondaparinux er tilladt.
  • Andre anti-kræft eller undersøgelsesmidler (undtagen LHRH)
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer.