Palbociclibe em Pacientes com Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente sem evidência de diferenciação de células pequenas/neuroendócrinas.
• Os pacientes devem consentir com a coleta de sangue para testes antes da inscrição em um laboratório central de referência. A triagem será feita através do protocolo de triagem mestre CRPC (IND234)
• Os pacientes devem ter doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. Pacientes com PSA elevado apenas não são elegíveis. Todos os estudos radiológicos devem ser realizados até 28 dias antes da inscrição (dentro de 35 dias se forem negativos).
• Todos os pacientes devem ter consentido com a liberação de um bloco tumoral de seu tumor primário ou metastático. O centro/patologista deve ter concordado com o envio da amostra.

• Os pacientes devem ter evidências de progressão da doença bioquímica ou radiológica no cenário de castração cirúrgica ou médica:

  • Progressão do PSA:

    • Mínimo de dois valores crescentes de PSA de uma medição de linha de base com um intervalo de ≥ 1 semana entre cada medição
    • PSA deve ser ≥2,0 ug/L

  • Progressão objetiva:

    • RECIST 1.1 ou
    • Tecido mole ou progressão da doença visceral ou
    • PCWG3 para progressão óssea (> 2 novas lesões na cintilografia óssea ou TC)

  • Castração cirúrgica/médica:

    • Orquiectomia prévia ou
    • Agonista/antagonista de LHRH e testosterona < 50 ng/dL ou < 1,7 nmol/L. A terapia com agonista/antagonista de LHRH deve ser mantida durante a terapia do estudo e, se previamente descontinuada, deve ser reiniciada e o nível de castração de testosterona presente.
• Os pacientes devem ter ≥18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1 (Apêndice I) e expectativa de vida de ≥ 6 meses.
• Terapia anterior:

Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento antes do registro (a menos que ≤ grau 1, irreversível ou considerado pelo investigador como não clinicamente significativo).

Cirurgia:

Cirurgia de grande porte prévia é permitida, desde que tenha decorrido um mínimo de 14 dias entre qualquer cirurgia de grande porte e a inscrição (7 dias para cirurgia de pequeno porte, por exemplo, inserção da porta) e que a cicatrização da ferida ocorreu.

Radiação:

A radiação de feixe externo anterior ou rádio-223 é permitida, desde que tenha decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre a última dose e a inscrição. A radiação de campo limitado (por exemplo, menos de 25% dos ossos portadores de medula) para paliação da dor óssea é permitida < 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. A radiação simultânea não é permitida. Antes estrôncio-89 a qualquer momento não é permitido.

Terapia Sistêmica:

A terapia sistêmica prévia é permitida conforme descrito abaixo. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades reversíveis relacionadas à terapia sistêmica anterior e ter uma lavagem adequada antes da inscrição, como segue e conforme especificado nas Seções abaixo:

Mais longo de um dos seguintes:

• Duas semanas;
• O mais longo de 30 dias ou 5 meias-vidas para agentes experimentais;
• Duração do ciclo padrão de terapias padrão.

Terapia hormonal: Os pacientes devem ter recebido tratamento hormonal anterior com pelo menos um dos seguintes: acetato de abiraterona, enzalutamida, ARN-509 TAK-700 e TOK-001. A terapia antiandrogênica anterior deve ter sido descontinuada pelo menos 28 dias (ou 42 dias para bicalutamida) antes da inscrição.

Terapia citotóxica: Os pacientes podem ter recebido terapia com docetaxel no cenário sensível à castração, bem como até 1 regime de qualquer terapia citotóxica no cenário CRPC. O tratamento prévio com docetaxel, cabazitaxel e mitoxantrona é permitido.

Imunoterapia: os pacientes podem ter recebido anteriormente inibidores do checkpoint imunológico (anti PDL1 e anti CTL-4); vacinas e tratamento com vírus oncolíticos são permitidos.

Outra terapia:

• Terapia anterior com inibidores de CDK ou mTOR não é permitida.
• O tratamento prévio com outros agentes, como tirosina quinase ou outros agentes direcionados, é permitido.
• Os corticosteroides sistêmicos são permitidos em dose equivalente a <10 mg de prednisona diariamente; aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articular) são permitidos.

• Bisfosfonatos/denosumabe são permitidos para tratamento de hipercalcemia, osteoporose e eventos relacionados ao esqueleto.

  • Requisitos de laboratório (dentro de 7 dias após a inscrição):

Neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L Hemoglobina ≥ 100 g/L Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN; se confirmado Gilbert, então bilirrubina ≤ 3,0 x LSN AST e ALT ≤ 1,5 x LSN; se o paciente tiver metástases hepáticas ≤ 5,0 x LSN Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min;

• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante.
• De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 2 dias úteis após a inscrição do paciente.
• Homens com potencial para engravidar devem ter concordado em usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o tratamento e por 90 dias após a interrupção do tratamento e não devem ser pais ou doar esperma durante esse período.

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras malignidades, exceto: câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos.
• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que pelo menos 4 semanas após a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) E clinicamente estáveis ​​e não recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.

• Pacientes com doenças graves ou condições médicas que possam causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou que não permitam que o paciente seja tratado de acordo com o protocolo. Isso inclui, mas não está limitado a:

  • infecção ativa requerendo terapia sistêmica;
  • doença cardiovascular não controlada/grave
  • vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo ou conhecido;
• Pacientes incapazes de engolir medicação oral e/ou com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença gastrointestinal que possa alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Pacientes com história de hipersensibilidade ao palbociclibe ou a qualquer um de seus excipientes.

• Pacientes que foram tratados anteriormente com inibidores de CDK4/6, inibidores de mTOR ou estrôncio-89 a qualquer momento ou requerem tratamento contínuo ou concomitante com:

  • Corticosteroides sistêmicos em dose equivalente à prednisona > 10 mg ao dia. Aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articular) são permitidos.
  • Quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores potentes/fortes das isoenzimas CYP3A. Todos os pacientes devem ter descontinuado esses medicamentos pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento de protocolo (pelo menos 14 dias para suplementos fitoterápicos/dietéticos e medicamentos tradicionais chineses).
  • Bisfosfonatos/denosumabe por outras razões que não hipercalcemia, osteoporose ou eventos relacionados ao esqueleto.
  • Varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), inibidores do fator X ou fondaparinux é permitida.
  • Outros agentes anticancerígenos ou em investigação (exceto LHRH)
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos.