En fransk virkelighedsundersøgelse: Evaluering af durvALumab-anvendelse og effektivitet for førstelinje-omfattende småcellet lungekræft. (ARSENAL)

Småcellet lungekræft (SCLC), karakteriseret ved hurtig spredning, høj vækstfraktion og tidlig udvikling af metastaser, er den mest aggressive form for lungekræft. SCLC er en relativt sjælden, men virkelig aggressiv tumor, der tegner sig for 10-15% af al nydiagnosticeret lungekræft. I 2021 er anslået 2,3 millioner mennesker verden over diagnosticeret med lungekræft. I Frankrig repræsenterede lungekræft i 2018 med 46 363 nye tilfælde og 33 117 dødsfald den næsthyppigste kræftsygdom og den første dødsårsag som følge af kræft. Blandt disse udgjorde SCLC 10,8 % af alle nye lungediagnoser og omkring to tredjedele præsenteret på det omfattende stadium (ES-SCLC).

Mellem 2010 og 2018 steg incidensraten med 0,3 % om året hos mænd. I modsætning hertil steg forekomsten fra 1990 til 2018 mere dramatisk blandt kvinder med en stigning på 5 % i gennemsnit pr. år. 5-års overlevelsesraten for alle mennesker med alle typer lungekræft er 21%. 5-års overlevelsesraten er 17 % og 24 % for henholdsvis mænd og kvinder. For SCLC er 5-års overlevelsesraten lav på 10 % på grund af den hurtige spredning og høje vækstfraktion forbundet med tidlig udvikling af metastaser i sygdomsforløbet (oftest til hjernen, leveren eller knoglerne). Derfor er SCLC den mest dødelige lungekræftsubtype. De fleste tilfælde af SCLC udvikler sig hos patienter i alderen 60-80 år, og den anslåede samlede dødsrate er 25.000-30.000 om året i USA. Mere end 90 % af patienterne med SCLC er ældre og har en historie med tung rygning.

SCLC defineres histologisk som "en ondartet epiteltumor bestående af små celler med ringe cytoplasma, dårligt definerede cellegrænser, fint granulært nukleært kromatin og fraværende eller upåfaldende nukleoler", vurderet ved billeddannelsesteknikker såsom computertomografi (CT), positronemission tomografi (PET) og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).

Staging-systemet Veterans' Administration Lung Study Group (VALG) bruges normalt i klinikkens rutine til at iscenesætte SCLC. To kategorier repræsenterer SCLC, begrænset stadie (LS) og omfattende stadie (ES). Småcellet lungecancer i begrænset stadie (LS-SCLC) er defineret som tumor begrænset til én hemithorax, med eller uden regional lymfeknudepåvirkning, som sikkert kan omfattes af et tolerabelt strålingsfelt, svarende til trin I til III af TNM system. ES-SCLC er defineret som sygdom, der ikke sikkert kan omfattes af et tolerabelt strålingsfelt, svarende til trin IV af TNM-systemet.

Håndteringen af ​​SCLC er kompliceret af aggressivitet og betydelige komorbiditeter og nedsat præstationsstatus. I henhold til ESMO-retningslinjer (2021) såvel som i de franske retningslinjer fra Auvergne Rhone Alpes-regionen er standardstyringsdesignet for SCLC beskrevet og skitseret i figur 1.

Siden de sidste tre årtier er standardbehandling ved ES-SCLC baseret på kombinationskemoterapi med et platinmiddel og etoposid i førstelinje med eller uden samtidig strålebehandling. Derefter er anden behandlingslinje topotecan, med få resultater med hensyn til responsrater og overlevelsesrate.

Fremkomsten af ​​immuncheckpoint-hæmmere rettet mod den programmerede celledødsreceptor-1 (PD-1)/PD-ligand 1 (PD-L1)-vej, der har en vigtig rolle i immunregulering, blev imidlertid en alternativ metode til håndtering og pleje af sygdom. Faktisk har nyere undersøgelser vist en overordnet overlevelsesfordel (OS) for patienter med ES-SCLC behandlet i første linje med en kombination af platin-etoposid og immun checkpoint-hæmmere. Atezolizumab (Tecentriq®, Roche) og durvalumab (Imfinzi®, AstraZeneca), to anti-programmerede dødsligand 1 (PD-L1) antistoffer, leverede positive fase III resultater, henholdsvis gennem Impower-133 og CASPIAN undersøgelserne, og blev bevilget europæiske markedstilladelser.

Durvalumab (Imfinzi®, AstraZeneca), et fuldt humant monoklonalt antistof mod programmeret celledødsligand 1 (PD-L1), er godkendt til brug i kombination med etoposid og enten carboplatin eller cisplatin til førstelinjebehandling af patienter med ES- SCLC. Den 10. marts 2020 tillod de franske sundhedsmyndigheder anvendelse af durvalumab i denne indstilling gennem et nationalt "program for tidlig adgang" (Autorisation Temporaire d'Utilisation "de cohorte" - ATUc), der gik forud for den europæiske markedstilladelse (28. august 2020). Siden 1. oktober 2020 er durvalumab brugt som en post ATU-behandling.

Siden 2020 har franske AURA-behandlingsretningslinjer for SCLC refereret til durvalumab i kombination med kemoterapi som en af ​​de første behandlingsmuligheder for patienter med ES-SCLC baseret på evidens fra CASPIAN fase III internationale randomiserede kliniske forsøg, som viste, at tilføjelse af durvalumab til kemoterapi forbedrede den gennemsnitlige samlede overlevelse signifikant (mOS; hazard ratio: 0,73, 95 % konfidensinterval (CI): 0,59-0,91) over kemoterapi alene.

Resultaterne fra dette CASPIAN-studie blev for nylig opdateret med en vurdering af 3-års samlet overlevelse. Fra 2021 marts, med en median opfølgning på 39,4 måneder, fortsatte durvalumab plus kemoterapi med at vise en signifikant forbedring OS versus kemoterapi alene (P = 0,0003). Forfatterne konkluderede, at tre gange flere patienter blev estimeret til at være i live efter 3 år, når de blev behandlet med durvalumab plus kemoterapi versus kemoterapi, hvor størstedelen stadig fik durvalumab ved data cut-off, hvilket yderligere etablerede durvalumab plus kemoterapi som førstelinjestandard for behandling for ES- SCLC.

Hidtil har durvalumab således været tilgængelig for førstelinje ES-SCLC-patienter, og klinikere har valget mellem atezolizumab + carboplatin-etoposid, durvalumab + carbo- eller cisplatin-etoposid og carbo- eller cisplatin-etoposid alene.

Mens sikkerheden og effektiviteten af ​​durvalumab er blevet evalueret i kliniske forsøg, er data nødvendige for yderligere at evaluere brugen af ​​durvalumab i den virkelige tilstand og i en mindre udvalgt population end i kliniske forsøg, mens det modtog EMA-godkendelse i 2020. Nogle undersøgelser med durvalumab blev udført i det virkelige liv, men kun for ikke-SCLC.

Dette observationelle ukontrollerede prospektive kohortestudie er udført for at supplere beviser fra CASPIAN kliniske forsøg og generere beviser fra den virkelige verden. Der er faktisk et behov for at beskrive brugen af ​​durvalumab i den kliniske praksis til behandling af førstelinje ES-SCLC-patienter og udvide CASPIAN-resultaterne til virkelige omgivelser i Frankrig.

Derfor er formålet med denne undersøgelse at beskrive platin-etoposid og durvalumab i det virkelige liv og effektivitet for førstelinje ES-SCLC.