Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af TPOXX, når det administreres oralt i 28 dage

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen er en mand eller kvinde mellem 18 og 80 år, inklusive.
2. Forsøgspersonen er tilgængelig for klinisk opfølgning i hele undersøgelsens varighed.

3. Kvinder i den fødedygtige alder har en negativ beta-humant choriongonadotropin-graviditetstest (serum) ved screeningsbesøget og en bekræftende negativ graviditetstest på dag 1 eller dag -1 (PK-undersæt) før modtagelse af undersøgelseslægemidlet og opfylder et af følgende kriterier :

   1. Forsøgspersonen eller deres partner har gennemgået kirurgisk sterilisation.
   2. Personen er postmenopausal, defineret som 12 på hinanden følgende måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag og har et dokumenteret plasmafollikelstimulerende hormonniveau >40 IE/ml.
   3. Forsøgspersonen indvilliger i at være afholdende (dvs. heteroseksuelt inaktiv) i hele undersøgelsens varighed.
   4. Forsøgspersonen accepterer konsekvent at bruge 1 af følgende præventionsmetoder fra begyndelsen af ​​screeningen (som de havde brugt konsekvent i mindst 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet) til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet:

   jeg. Kondomer, mænd eller kvinder, med et sæddræbende middel. BEMÆRK: For mandlige forsøgspersoner skal kondomer bruges i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige og kvindelige kondomer bør ikke bruges sammen, da dette kan reducere deres effektivitet.

   ii. Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel iii. Intrauterin enhed med spermicid iv. Orale præventionsmidler eller andre hormonelle metoder BEMÆRK: En anden ikke-hormonel præventionsmetode skal bruges sammen med orale præventionsmidler.

   v. Mandlig seksuel partner, som havde gennemgået en vasektomi mindst 3 måneder før screening

4. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere ikke at donere sæd fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
5. Forsøgspersonen anses af investigator for at have et godt generelt helbred som bestemt af sygehistorie (ingen hospitalsindlæggelser for kroniske medicinske tilstande i de foregående 2 år), kliniske laboratorietestresultater, vitale tegnmålinger, 12-aflednings EKG-resultater og fysiske undersøgelsesresultater ved fremvisning.
6. Forsøgspersonen indvilliger i ikke at bruge nikotinprodukter, herunder elektroniske dampcigaretter, nikotinplastre eller nikotintyggegummi, i mindst 30 dage før randomiseringsbesøget på dag 1 gennem afslutning af dag 29 dosering komplet/ET besøg.
7. Forsøgspersonen indvilliger i at overholde undersøgelsens kostkrav i hele forsøgslægemidlets doseringsperiode.
8. Forsøgspersonen accepterer ikke at indtage koffein- eller xanthinholdige produkter under alle undersøgelsesbesøg, inklusive overnatninger (PK-undergruppe); sodavand, kaffe og te betegnet som koffeinfri eller koffeinfri kan indtages på studiedage; koffein kan indtages, mens du er hjemme og mellem studiebesøg.
9. Emnet accepterer at overholde alle protokolkrav.
10. Forsøgspersonen har tilstrækkelig venøs adgang, hvis han deltager i PK-undergruppen.
11. Forsøgspersonen er i stand til og villig til at give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersonen er en kvinde, der er gravid eller ammer eller planlægger at blive gravid inden for 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

2. Forsøgspersonen har en historie med klinisk signifikante tilstande, herunder:

   • Astma behandlet med orale systemiske steroider inden for de seneste 6 måneder
   • Diabetes mellitus (type 1 eller 2), med undtagelse af svangerskabsdiabetes
   • Hypertension, der er dårligt kontrolleret (gentag aflæsninger >140 mm Hg systolisk og/eller >90 mmHg diastolisk)
   • Thyroidektomi eller skjoldbruskkirtelsygdom, der krævede medicin inden for de seneste 12 måneder
   • Alvorlige angioødemepisoder inden for de foregående 3 år eller krævet medicin inden for de foregående 2 år
   • Anamnese med hovedtraume, der resulterer i en diagnose af anden traumatisk hjerneskade end hjernerystelse
   • Hyppige episoder med hovedpine
3. Forsøgspersonen har modtaget en vaccination inden for 28 dage før dag 1 eller planlægger at modtage en vaccination på et hvilket som helst tidspunkt i behandlingsperioden eller inden for 28 dage efter undersøgelsesdag 28.
4. Forsøgspersonen har modtaget behandling i en anden klinisk undersøgelse af et forsøgslægemiddel (eller medicinsk udstyr) eller forsøgsvaccine inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgslægemidlet.
5. Forsøgspersonen har en historie med relevante lægemiddel- og/eller fødevareallergier (dvs. allergi over for TPOXX eller hjælpestoffer, eller enhver væsentlig fødevareallergi, der kunne udelukke en standarddiæt på det kliniske undersøgelsessted).
6. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f.eks. tidligere operation i mave-tarmkanalen, inklusive fjernelse af dele af maven, tarmen, leveren, galdeblæren eller bugspytkirtlen, med undtagelse af blindtarmsoperation).
7. Forsøgspersonen har evidens eller historie med klinisk signifikant allergisk (undtagen ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på tidspunktet for den første dosis af undersøgelseslægemidlet), hæmatologisk, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk eller neurologisk sygdom. Undtagelser fra disse kriterier (f.eks. stabil, mild ledsygdom, der ikke er forbundet med kollagen vaskulær sygdom) kan gøres efter drøftelser med den medicinske monitor.
8. Personen har en historie med hjertesygdom, symptomatiske eller asymptomatiske arytmier, synkopale episoder eller risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi).
9. Forsøgspersonen har en familiehistorie med pludselig hjertedød, som ikke er tydeligt på grund af akut myokardieinfarkt.
10. Forsøgspersonen er 20 år eller ældre og har en ≥10 % risiko for at udvikle et myokardieinfarkt eller koronar død inden for de næste 10 år ved hjælp af National Cholesterol Education Programs Risk Assessment Tool: https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-kolesterol-mål-niveau.
11. Forsøgspersonen har en anfaldssygdom eller en historie med anfald (omfatter ikke feberkramper i barndommen) eller en tidligere historie, der øger risikoen for anfald, såsom betydelig hovedskade, der forårsagede bevidsthedstab eller andre ændringer i forsøgspersonens daglige funktion, hjernerystelse, slagtilfælde, centralnerve. systeminfektion eller sygdom, eller alkohol- eller stofmisbrug eller familiehistorie med idiopatiske anfald.
12. Forsøgspersonen har en historie med et mavesår eller betydelig gastrointestinal blødning.
13. Forsøgspersonen har en blødningsforstyrrelse diagnosticeret af en læge (f.eks. faktormangel, koagulopati eller blodpladeforstyrrelse, der kræver særlige forholdsregler) eller betydelige blå mærker eller blødningsbesvær med blodudtagninger.
14. Forsøgspersonen har en malignitet, der er aktiv eller behandlet malignitet, for hvilken der ikke er rimelig sikkerhed for vedvarende helbredelse, eller malignitet, der sandsynligvis vil gentage sig i løbet af undersøgelsen (personen skal være i fuldstændig remission i mindst 5 år).
15. Forsøgspersonen har neutropeni eller anden bloddyskrasi, som af investigator er fastslået at være klinisk signifikant.
16. Forsøgspersonen har brugt en eller flere af følgende forbudte medikamenter fra inden for 7 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet: antidiabetisk medicin; antikoagulantia; antikonvulsive midler; substrater af brystcancerresistensproteintransporteren, herunder methotrexat, mitoxantron, imatinib, irinotecan, lapatinib, rosuvastatin, sulfasalazin og topotecan; substrater af cytochromer (CYP)2C8 inklusive repaglinid, paclitaxel, montelukast, pioglitazon, rosiglitazon; og substrater af CYP2C19, herunder S-mephenytoin, clobazam, diazepam, rabeprazol, voriconazol, lansoprazol og omeprazol. Medicin, der ikke er anført her, og som vides (eller menes) at være CYP3A4-substrater, kan tillades efter investigators skøn efter samråd med den medicinske monitor, hvis administrationen udgør en lille eller ingen risiko for forsøgspersonen.
17. Forsøgspersonen har en historie med stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed inden for det sidste år før screening.
18. Forsøgspersonen har en aktuel eller nylig (<30 dage før screening) historie med klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller mykobakteriel infektion.
19. Personen har en aktuel klinisk signifikant virusinfektion.
20. Individet har en kendt klinisk signifikant kronisk virusinfektion (f.eks. human T-celle lymfotropisk virus I eller II).
21. Forsøgsperson demonstrerer langtidsbrug (≥14 på hinanden følgende dage) af glukokortikoider, inklusive oral eller parenteral prednison eller tilsvarende (>20 mg total dosis pr. dag), eller højdosis inhalerede steroider (>800 mcg/dag af beclomethasondipropionat eller tilsvarende) inden for den foregående 1 måned (lav dosis [≤800 mcg/dag af beclomethasondipropionat eller tilsvarende] inhalerede og topiske steroider er tilladt).
22. Forsøgspersonen har doneret >450 ml blod eller blodkomponenter inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Investigatoren bør instruere forsøgspersoner, der deltager i denne undersøgelse, om ikke at donere blod eller blodkomponenter i 4 uger efter afslutningen af ​​undersøgelsen.
23. Forsøgspersonen rapporterer deltagelse i anstrengende aktivitet eller kontaktsport inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
24. Forsøgspersonen har kendt hepatitis B- eller C-infektion eller positiv test for hepatitis B-overfladeantigen, hepatitis C-virus-antistof eller human immundefektvirus type 1- eller 2-antistoffer ved screening.
25. Forsøgspersonen har et positivt testresultat for amfetaminer (inklusive metamfetaminer og ecstasy/methylendioxymetamfetamin), barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider (inklusive tetrahydrocannabinol), kokainmetabolitter, opiater (inklusive heroin, kodein og cotinoxycodon eller alkohol ved screening eller kontrol). i.

26. Forsøgspersonen har et af følgende laboratorietestresultater inden for 28 dage før den første dosis af studielægemidlet:

    • Estimeret serumkreatininclearance (Cockcroft Gault) <70 ml/min
    • Kreatinin hos mænd >1,7 mg/dL og hos kvinder >1,4 mg/dL (1,3 gange det øvre laboratoriereferenceområde)
    • Hæmoglobin ≤10 % af det nedre laboratoriereferenceområde
    • Antal hvide blodlegemer anses for at være klinisk signifikant af investigator
    • Absolut neutrofiltal <1000 celler/mm3
    • Blodplader ikke inden for ±10 % af laboratoriets referenceområde
    • Alaninaminotransferase >2 gange over det øvre laboratoriereferenceområde
    • Aspartataminotransferase >2 gange over det øvre laboratoriereferenceområde
    • Alkalisk fosfatase >20 % over det øvre laboratoriereferenceområde
    • Hæmoglobin A1c ≥7,0 %
    • Kolesterol ≥300 mg/dL og lavdensitetslipoprotein ≥190 mg/dL
27. Forsøgspersonen har et blodtryk, der anses for at være klinisk signifikant af investigator. Blodtrykket kan gentestes to gange i siddende stilling med 5 minutters intervaller.
28. Forsøgspersonen har en hvilepuls på <40 slag i minuttet eller >110 slag i minuttet ved screening.
29. Forsøgspersonen har et unormalt EKG ved screening, som af investigator vurderes at være klinisk signifikant.
30. Mandlig forsøgsperson har et QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >450 ms, eller kvindelig forsøgsperson har en QTcF >470 ms ved screening eller dag 1 eller dag -1 (PK-undergruppe).
31. Forsøgspersonen har brugt nogen receptpligtig antiviral medicin med hensigten at forebygge coronavirus sygdom (COVID 19), inklusive dem, der menes at være effektive til forebyggelse af COVID 19, men som ikke er blevet godkendt til denne indikation, inden for 1 måned før studiestart eller under Studiet.

32. Forsøgsperson har en høj risiko for at pådrage sig SARS-CoV-2/COVID-19-infektion, herunder, men ikke begrænset til, personer med kendt tæt kontakt med:

    1. Enhver, der bor i, besøger eller arbejder på en sundheds- eller langtidsplejeinstitution (dvs. langtidsplejefaciliteter, akutsygehuse, rehabiliteringshospitaler, psykiatriske hospitaler, skadestuer)
    2. Enhver med kendt historie om COVID-19 inden for 2 uger før studiestart
    3. Enhver, der rejste uden for USA eller for nylig har rejst uden for staten og er vendt tilbage fra en stat, der er opført på en rejserådgivningsliste, der kræver karantæne i en hvilken som helst varighed inden for 30 dage før studiestart
33. Efter investigators opfattelse er emnet ikke egnet til at indgå i undersøgelsen.
34. Forsøgspersonen er et medlem eller et familiemedlem af investigatoren eller personalet på undersøgelsesstedet.
35. Forsøgspersonen har tidligere deltaget i dette eller ethvert andet klinisk forsøg, der involverer TPOXX (tecovirimat).