Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de TPOXX cuando se administra por vía oral durante 28 días

Criterios de inclusión:

1. El sujeto es hombre o mujer entre 18 y 80 años de edad, inclusive.
2. El sujeto está disponible para el seguimiento clínico durante la duración del estudio.

3. Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo (suero) de gonadotropina coriónica humana beta negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo negativa confirmatoria el día 1 o el día -1 (subconjunto PK) antes de recibir el fármaco del estudio, y cumplen uno de los siguientes criterios :

   1. El sujeto o su pareja se han sometido a esterilización quirúrgica.
   2. El sujeto es posmenopáusico, definido como 12 meses consecutivos sin menstruación sin una causa médica alternativa y tiene un nivel documentado de hormona estimulante del folículo en plasma >40 UI/mL.
   3. El sujeto acepta ser abstinente (es decir, heterosexualmente inactivo) durante la duración del estudio.
   4. El sujeto acepta usar de manera constante 1 de los siguientes métodos anticonceptivos desde el comienzo de la selección (que había estado usando de manera constante durante al menos 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio:

   i. Condones, masculinos o femeninos, con espermicida NOTA: Para los sujetos masculinos, los condones deben usarse durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los condones masculino y femenino no deben usarse juntos, ya que esto puede reducir su eficacia.

   ii. Diafragma o capuchón cervical con espermicida iii. Dispositivo intrauterino con espermicida iv. Anticonceptivos orales u otros métodos hormonales NOTA: Debe utilizarse otro método anticonceptivo no hormonal junto con los anticonceptivos orales.

   v. Pareja sexual masculina que se había sometido a una vasectomía al menos 3 meses antes de la selección

4. Los sujetos masculinos deben aceptar no donar esperma desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
5. El investigador considera que el sujeto goza de buena salud general según lo determinado por el historial médico (sin hospitalizaciones por afecciones médicas crónicas en los 2 años anteriores), resultados de pruebas de laboratorio clínico, mediciones de signos vitales, resultados de ECG de 12 derivaciones y hallazgos del examen físico en la proyección.
6. El sujeto acepta no usar productos de nicotina, incluidos cigarrillos de vapor electrónicos, parches de nicotina o chicles de nicotina, durante al menos 30 días antes de la visita de aleatorización del Día 1 hasta completar la visita de ET/dosificación completa del Día 29.
7. El sujeto acepta cumplir con los requisitos dietéticos del estudio durante todo el período de dosificación del fármaco del estudio.
8. El sujeto acepta no consumir productos que contengan cafeína o xantina durante todas las visitas del estudio, incluidas las pernoctaciones (subconjunto PK); refrescos, café y té designados como sin cafeína o sin cafeína se pueden consumir en los días de estudio; la cafeína se puede consumir en casa y entre las visitas al estudio.
9. El sujeto acepta cumplir con todos los requisitos del protocolo.
10. El sujeto tiene acceso venoso adecuado si participa en el subconjunto PK.
11. El sujeto es capaz y está dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto es una mujer que está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

2. El sujeto tiene antecedentes de cualquier afección clínicamente significativa, que incluye:

   • Asma tratada con esteroides sistémicos orales en los últimos 6 meses
   • Diabetes mellitus (tipo 1 o 2), a excepción de la diabetes gestacional
   • Hipertensión mal controlada (repetir lecturas >140 mmHg sistólica y/o >90 mmHg diastólica)
   • Tiroidectomía o enfermedad tiroidea que requirió medicación en los últimos 12 meses
   • Episodios de angioedema grave en los 3 años anteriores o que requirieron medicación en los 2 años anteriores
   • Antecedentes de traumatismo craneoencefálico que dieron como resultado un diagnóstico de lesión cerebral traumática distinta de la conmoción cerebral
   • Episodios frecuentes de dolor de cabeza.
3. El sujeto ha recibido alguna vacuna dentro de los 28 días anteriores al Día 1 o planea recibir una vacuna en cualquier momento durante el período de tratamiento o dentro de los 28 días posteriores al Día 28 del estudio.
4. El sujeto ha recibido tratamiento en otro estudio clínico de un fármaco en investigación (o dispositivo médico) o una vacuna en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
5. El sujeto tiene antecedentes de alergias a medicamentos y/o alimentos relevantes (es decir, alergia a TPOXX o excipientes, o cualquier alergia alimentaria significativa que podría impedir una dieta estándar en el sitio de investigación clínica).
6. El sujeto tiene cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., cirugía previa en el tracto gastrointestinal, incluida la extirpación de partes del estómago, intestino, hígado, vesícula biliar o páncreas, con la excepción de apendicectomía).
7. El sujeto tiene evidencia o antecedentes de enfermedad alérgica clínicamente significativa (excepto alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la primera dosis del fármaco del estudio), enfermedad hematológica, endocrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica o neurológica. Se pueden hacer excepciones a estos criterios (p. ej., enfermedad articular leve y estable no asociada con enfermedad vascular del colágeno) después de discutirlo con el monitor médico.
8. El sujeto tiene antecedentes de enfermedad cardíaca, arritmias sintomáticas o asintomáticas, episodios de síncope o factores de riesgo de torsades de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia).
9. El sujeto tiene antecedentes familiares de muerte cardíaca súbita que no se debe claramente a un infarto agudo de miocardio.
10. El sujeto tiene 20 años de edad o más y tiene un riesgo ≥10 % de desarrollar un infarto de miocardio o muerte coronaria en los próximos 10 años utilizando la herramienta de evaluación de riesgos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol: https://www.mcw.edu/calculators/ nivel objetivo de colesterol ldl.
11. El sujeto tiene un trastorno convulsivo o antecedentes de convulsiones (no incluye convulsiones febriles infantiles) o antecedentes que aumentan los riesgos de convulsiones, como una lesión importante en la cabeza que provocó la pérdida del conocimiento u otros cambios en la función diaria del sujeto, conmoción cerebral, accidente cerebrovascular, trastorno del sistema nervioso central. infección o enfermedad del sistema, o abuso de alcohol o drogas o antecedentes familiares de convulsiones idiopáticas.
12. El sujeto tiene antecedentes de úlcera péptica o sangrado gastrointestinal significativo.
13. El sujeto tiene un trastorno hemorrágico diagnosticado por un médico (p. ej., deficiencia de factor, coagulopatía o trastorno plaquetario que requiere precauciones especiales) o hematomas significativos o dificultades hemorrágicas con las extracciones de sangre.
14. El sujeto tiene una neoplasia maligna activa o malignidad tratada para la cual no existe una garantía razonable de curación sostenida, o una neoplasia maligna que es probable que recurra durante el período del estudio (el sujeto debe estar en remisión completa durante al menos 5 años).
15. El sujeto tiene neutropenia u otra discrasia sanguínea que el investigador determinó que son clínicamente significativas.
16. El sujeto ha usado cualquiera de los siguientes medicamentos prohibidos dentro de los 7 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio: medicación antidiabética; anticoagulantes; anticonvulsivos; sustratos de la proteína transportadora de resistencia al cáncer de mama, incluidos metotrexato, mitoxantrona, imatinib, irinotecán, lapatinib, rosuvastatina, sulfasalazina y topotecán; sustratos de citocromos (CYP)2C8 que incluyen repaglinida, paclitaxel, montelukast, pioglitazona, rosiglitazona; y sustratos de CYP2C19 que incluyen S-mefenitoína, clobazam, diazepam, rabeprazol, voriconazol, lansoprazol y omeprazol. Los medicamentos no enumerados aquí que se sabe (o se piensa) que son sustratos de CYP3A4 pueden permitirse a discreción del investigador, después de consultar con el monitor médico, si la administración representa poco o ningún riesgo para el sujeto.
17. El sujeto tiene antecedentes de abuso o dependencia de drogas o alcohol en el último año antes de la selección.
18. El sujeto tiene un historial actual o reciente (<30 días antes de la selección) de infección bacteriana, fúngica o micobacteriana clínicamente significativa.
19. El sujeto tiene una infección viral clínicamente significativa actual.
20. El sujeto tiene una infección viral crónica clínicamente significativa conocida (p. ej., virus linfotrópico de células T humanas I o II).
21. El sujeto demuestra un uso a largo plazo (≥14 días consecutivos) de glucocorticoides, incluida la prednisona oral o parenteral o equivalente (>20 mg de dosis total por día), o dosis altas de esteroides inhalados (>800 mcg/día de dipropionato de beclometasona o equivalente) dentro de el 1 mes anterior (se permiten dosis bajas [≤800 mcg/día de dipropionato de beclometasona o equivalente] esteroides inhalados y tópicos).
22. El sujeto ha donado >450 ml de sangre o componentes sanguíneos dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El investigador debe indicar a los sujetos que participen en este estudio que no donen sangre ni componentes sanguíneos durante las 4 semanas posteriores a la finalización del estudio.
23. El sujeto informa haber participado en actividades extenuantes o deportes de contacto dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
24. El sujeto tiene una infección por hepatitis B o C conocida o prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 o 2 en la selección.
25. El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba de anfetaminas (incluidas metanfetaminas y éxtasis/metilendioximetanfetamina), barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides (incluido tetrahidrocannabinol), metabolitos de cocaína, opiáceos (incluida heroína, codeína y oxicodona), cotinina o alcohol en la selección o control. en.

26. El sujeto tiene cualquiera de los siguientes resultados de pruebas de laboratorio dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

    • Aclaramiento de creatinina sérica estimado (Cockcroft Gault) <70 ml/min
    • Creatinina en hombres >1,7 mg/dL y en mujeres >1,4 mg/dL (1,3 veces el rango superior de referencia de laboratorio)
    • Hemoglobina ≤10 % del rango inferior de referencia de laboratorio
    • Recuentos de glóbulos blancos considerados clínicamente significativos por el investigador
    • Recuento absoluto de neutrófilos <1000 células/mm3
    • Plaquetas fuera del ±10 % del rango de referencia del laboratorio
    • Alanina aminotransferasa > 2 veces por encima del rango superior de referencia de laboratorio
    • Aspartato aminotransferasa > 2 veces por encima del rango superior de referencia de laboratorio
    • Fosfatasa alcalina >20 % por encima del rango superior de referencia de laboratorio
    • Hemoglobina A1c ≥7,0%
    • Colesterol ≥300 mg/dL y lipoproteínas de baja densidad ≥190 mg/dL
27. El sujeto tiene una presión arterial considerada clínicamente significativa por el investigador. La presión arterial se puede volver a medir dos veces en la posición sentada a intervalos de 5 minutos.
28. El sujeto tiene una frecuencia cardíaca en reposo de <40 latidos por minuto o >110 latidos por minuto en la selección.
29. El sujeto tiene un ECG anormal en la selección que el investigador determina que es clínicamente significativo.
30. El sujeto masculino tiene un intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms o el sujeto femenino tiene un QTcF >470 ms en la selección o el día 1 o el día -1 (subconjunto PK).
31. El sujeto ha usado cualquier medicamento antiviral recetado con la intención de profilaxis de la enfermedad por coronavirus (COVID-19), incluidos aquellos que se cree que son efectivos para la prevención de COVID-19 pero que no han sido autorizados para esta indicación, dentro de 1 mes antes del ingreso al estudio o durante el estudio.

32. El sujeto tiene un alto riesgo de contraer la infección por SARS-CoV-2/COVID-19, incluidos, entre otros, personas con contacto cercano conocido con:

    1. Cualquier persona que resida, visite o trabaje en una institución de atención médica o de atención a largo plazo (es decir, centros de atención a largo plazo, hospitales de cuidados intensivos, hospitales de rehabilitación, hospitales de salud mental, departamentos de emergencia)
    2. Cualquier persona con antecedentes conocidos de COVID-19 dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio
    3. Cualquier persona que haya viajado fuera de los Estados Unidos o haya viajado recientemente fuera del estado y haya regresado de un estado que figura en una lista de avisos de viaje que requiere cuarentena por cualquier duración dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
33. En opinión del investigador, el sujeto no es apto para participar en el estudio.
34. El sujeto es un miembro o familiar del investigador o del personal del sitio de estudio.
35. El sujeto ha participado previamente en este o en cualquier otro ensayo clínico relacionado con TPOXX (tecovirimat).