Sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk til TPOXX ved oral administrering i 28 dager

Inklusjonskriterier:

1. Personen er mann eller kvinne mellom 18 og 80 år, inklusive.
2. Emnet er tilgjengelig for klinisk oppfølging under studiens varighet.

3. Kvinner i fertil alder har en negativ beta-humant koriongonadotropin-graviditetstest (serum) ved screeningbesøket og en bekreftende negativ graviditetstest på dag 1 eller dag -1 (PK-undergruppe) før mottak av studiemedikamentet, og oppfyller ett av følgende kriterier :

   1. Personen eller partneren deres har gjennomgått kirurgisk sterilisering.
   2. Personen er postmenopausal, definert som 12 påfølgende måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak og har et dokumentert plasmafollikkelstimulerende hormonnivå >40 IE/ml.
   3. Forsøkspersonen godtar å være avholdende (dvs. heteroseksuelt inaktiv) i løpet av studien.
   4. Forsøkspersonen samtykker i å konsekvent bruke 1 av følgende prevensjonsmetoder fra begynnelsen av screeningen (som de hadde brukt konsekvent i minst 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet) til 30 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet:

   Jeg. Kondomer, menn eller kvinner, med sæddrepende middel. MERK: For mannlige forsøkspersoner må kondomer brukes i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Mannlige og kvinnelige kondomer bør ikke brukes sammen, da dette kan redusere deres effektivitet.

   ii. Diafragma eller livmorhalshette med sæddrepende middel iii. Intrauterin enhet med spermicid iv. Orale prevensjonsmidler eller andre hormonelle metoder MERK: En annen ikke-hormonell prevensjonsmetode må brukes sammen med orale prevensjonsmidler.

   v. Mannlig seksuell partner som hadde gjennomgått en vasektomi minst 3 måneder før screening

4. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å ikke donere sæd fra den første dosen av studiemedikamentet til 90 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet.
5. Forsøkspersonen anses av etterforskeren for å ha god generell helse, bestemt av sykehistorien (ingen sykehusinnleggelser for kroniske medisinske tilstander de siste 2 årene), resultater fra kliniske laboratorieprøver, målinger av vitale tegn, 12-avlednings EKG-resultater og funn av fysiske undersøkelser ved visning.
6. Forsøkspersonen godtar å ikke bruke nikotinprodukter, inkludert elektroniske dampsigaretter, nikotinplaster eller nikotintyggegummi, i minst 30 dager før randomiseringsbesøket dag 1 gjennom fullføring av dag 29-doseringsbesøket/ET-besøket.
7. Forsøkspersonen samtykker i å overholde studiens kostholdskrav gjennom hele studiemedikamentdoseringsperioden.
8. Forsøkspersonen godtar å ikke konsumere koffein- eller xantinholdige produkter under alle studiebesøk, inkludert overnatting (PK-undergruppe); brus, kaffe og te betegnet som koffeinfri eller koffeinfri kan inntas på studiedager; koffein kan inntas mens du er hjemme og mellom studiebesøk.
9. Emnet godtar å overholde alle protokollkrav.
10. Personen har tilstrekkelig venøs tilgang hvis han deltar i PK-undergruppen.
11. Forsøkspersonen er i stand til og villig til å gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøkspersonen er en kvinne som er gravid eller ammer eller planlegger å bli gravid innen 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

2. Personen har en historie med klinisk signifikante tilstander, inkludert:

   • Astma behandlet med orale systemiske steroider i løpet av de siste 6 månedene
   • Diabetes mellitus (type 1 eller 2), med unntak av svangerskapsdiabetes
   • Hypertensjon som er dårlig kontrollert (gjentatte målinger >140 mm Hg systolisk og/eller >90 mmHg diastolisk)
   • Thyroidektomi eller skjoldbruskkjertelsykdom som krevde medisinering i løpet av de siste 12 månedene
   • Alvorlige angioødemepisoder i løpet av de siste 3 årene eller behov for medisinering de siste 2 årene
   • Anamnese med hodetraumer som resulterer i en diagnose av traumatisk hjerneskade annet enn hjernerystelse
   • Hyppige episoder med hodepine
3. Forsøkspersonen har mottatt vaksinasjon innen 28 dager før dag 1 eller planlegger å motta vaksinasjon når som helst i behandlingsperioden eller innen 28 dager etter studiedag 28.
4. Forsøkspersonen har mottatt behandling i en annen klinisk studie av et undersøkelseslegemiddel (eller medisinsk utstyr) eller undersøkelsesvaksine innen 30 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet.
5. Personen har en historie med relevante legemidler og/eller matallergier (dvs. allergi mot TPOXX eller hjelpestoffer, eller enhver betydelig matallergi som kan utelukke en standard diett på det kliniske undersøkelsesstedet).
6. Personen har en hvilken som helst tilstand som kan påvirke absorpsjon av medikamenter (f.eks. tidligere kirurgi i mage-tarmkanalen, inkludert fjerning av deler av mage, tarm, lever, galleblæren eller bukspyttkjertelen, med unntak av blindtarmsoperasjon).
7. Forsøkspersonen har bevis eller historie med klinisk signifikant allergisk (unntatt ubehandlede, asymptomatiske, sesongmessige allergier ved første dose av studiemedikamentet), hematologisk, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk eller nevrologisk sykdom. Unntak fra disse kriteriene (f.eks. stabil, mild leddsykdom som ikke er assosiert med kollagen vaskulær sykdom) kan gjøres etter diskusjoner med den medisinske monitoren.
8. Personen har en historie med hjertesykdom, symptomatiske eller asymptomatiske arytmier, synkopale episoder eller risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi).
9. Personen har en familiehistorie med plutselig hjertedød som ikke er tydelig på grunn av akutt hjerteinfarkt.
10. Forsøkspersonen er 20 år eller eldre og har ≥10 % risiko for å utvikle hjerteinfarkt eller koronardød i løpet av de neste 10 årene ved å bruke National Cholesterol Education Programs Risk Assessment Tool: https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-kolesterol-målnivå.
11. Personen har en anfallsforstyrrelse eller en historie med anfall (inkluderer ikke feberkramper i barndommen) eller en tidligere historie som øker anfallsrisikoen som betydelig hodeskade som forårsaket bevissthetstap eller andre endringer i pasientens daglige funksjon, hjernerystelse, hjerneslag, sentralnerve. systeminfeksjon eller sykdom, eller alkohol- eller narkotikamisbruk eller familiehistorie med idiopatiske anfall.
12. Personen har en historie med magesår eller betydelig gastrointestinal blødning.
13. Personen har en blødningsforstyrrelse diagnostisert av en lege (f.eks. faktormangel, koagulopati eller blodplateforstyrrelse som krever spesielle forholdsregler) eller betydelige blåmerker eller blødningsvansker med blodprøvetaking.
14. Forsøkspersonen har en malignitet som er aktiv eller behandlet malignitet som det ikke er rimelig sikkerhet for vedvarende helbredelse for, eller malignitet som sannsynligvis vil gjenta seg i løpet av studieperioden (personen bør være i fullstendig remisjon i minst 5 år).
15. Forsøkspersonen har nøytropeni eller annen bloddyskrasi som er bestemt å være klinisk signifikant av utrederen.
16. Forsøkspersonen har brukt noen av følgende forbudte medisiner innen 7 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet: antidiabetisk medisin; antikoagulantia; krampestillende midler; substrater for brystkreftresistensproteintransportøren inkludert metotreksat, mitoksantron, imatinib, irinotekan, lapatinib, rosuvastatin, sulfasalazin og topotekan; substrater av cytokromer (CYP)2C8 inkludert repaglinid, paklitaksel, montelukast, pioglitazon, rosiglitazon; og substrater av CYP2C19 inkludert S-mefenytoin, klobazam, diazepam, rabeprazol, voriconazol, lansoprazol og omeprazol. Medisiner som ikke er oppført her og som er kjent (eller antas) å være CYP3A4-substrater, kan tillates etter utrederens skjønn, etter samråd med medisinsk monitor, hvis administrering utgjør liten eller ingen risiko for pasienten.
17. Personen har en historie med narkotika- eller alkoholmisbruk eller avhengighet i løpet av det siste året før screening.
18. Personen har en nåværende eller nylig (<30 dager før screening) historie med klinisk signifikant bakteriell, sopp- eller mykobakteriell infeksjon.
19. Personen har en aktuell klinisk signifikant virusinfeksjon.
20. Personen har en kjent klinisk signifikant kronisk virusinfeksjon (f.eks. human T-celle lymfotropisk virus I eller II).
21. Personen demonstrerer langtidsbruk (≥14 påfølgende dager) av glukokortikoider, inkludert oral eller parenteral prednison eller tilsvarende (>20 mg total dose per dag), eller høydose inhalerte steroider (>800 mcg/dag av beklometasondipropionat eller tilsvarende) innen den foregående 1 måneden (lav dose [≤800 mcg/dag av beklometasondipropionat eller tilsvarende] inhalerte og aktuelle steroider er tillatt).
22. Forsøkspersonen har donert >450 ml blod eller blodkomponenter innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Utforskeren bør instruere forsøkspersoner som deltar i denne studien om ikke å donere blod eller blodkomponenter i 4 uker etter at studien er fullført.
23. Forsøkspersonen rapporterer deltagelse i anstrengende aktivitet eller kontaktsport innen 24 timer før den første dosen av studiemedikamentet.
24. Personen har kjent hepatitt B- eller C-infeksjon eller positiv test for hepatitt B-overflateantigen, hepatitt C-virusantistoff eller humant immunsviktvirus type 1 eller 2 antistoffer ved screening.
25. Forsøkspersonen har et positivt testresultat for amfetamin (inkludert metamfetamin og ecstasy/metylendioksymetamfetamin), barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider (inkludert tetrahydrocannabinol), kokainmetabolitter, opiater (inkludert heroin, kodein, og cotinoksykodon eller alkohol ved screening). i.

26. Forsøkspersonen har noen av følgende laboratorietestresultater innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet:

    • Estimert serumkreatininclearance (Cockcroft Gault) <70 ml/min
    • Kreatinin hos menn >1,7 mg/dL og hos kvinner >1,4 mg/dL (1,3 ganger det øvre laboratoriereferanseområdet)
    • Hemoglobin ≤10 % av det nedre laboratoriereferanseområdet
    • Antall hvite blodlegemer anses å være klinisk signifikant av etterforskeren
    • Absolutt nøytrofiltall <1000 celler/mm3
    • Blodplater ikke innenfor ±10 % av laboratoriets referanseområde
    • Alaninaminotransferase >2 ganger over det øvre laboratoriereferanseområdet
    • Aspartataminotransferase >2 ganger over det øvre laboratoriereferanseområdet
    • Alkalisk fosfatase >20 % over det øvre laboratoriereferanseområdet
    • Hemoglobin A1c ≥7,0 %
    • Kolesterol ≥300 mg/dL og lipoprotein med lav tetthet ≥190 mg/dL
27. Forsøkspersonen har et blodtrykk ansett for å være klinisk signifikant av etterforskeren. Blodtrykket kan testes på nytt to ganger i sittende stilling med 5 minutters mellomrom.
28. Personen har en hvilepuls på <40 slag per minutt eller >110 slag per minutt ved screening.
29. Forsøkspersonen har et unormalt EKG ved screening som av utforskeren er fastslått å være klinisk signifikant.
30. Mannlig forsøksperson har et QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) >450 ms, eller kvinnelig forsøksperson har QTcF >470 ms ved screening eller dag 1, eller dag -1 (PK-delsett).
31. Forsøkspersonen har brukt reseptbelagte antivirale legemidler med den hensikt å forebygge koronavirussykdom (COVID 19), inkludert de som antas å være effektive for forebygging av COVID 19, men som ikke har fått lisens for denne indikasjonen, innen 1 måned før studiestart eller under studien.

32. Personen har en høy risiko for å pådra seg SARS-CoV-2/COVID-19-infeksjon, inkludert, men ikke begrenset til, personer med kjent nærkontakt med:

    1. Alle som bor i, besøker eller arbeider ved en helse- eller langtidspleieinstitusjon (dvs. langtidspleieinstitusjoner, akuttsykehus, rehabiliteringssykehus, sykehus for psykisk helse, akuttmottak)
    2. Alle med kjent historie om COVID-19 innen 2 uker før studiestart
    3. Alle som har reist utenfor USA eller nylig har reist utenfor staten og har returnert fra en stat som er oppført på en reiserådgivningsliste som krever karantene for en hvilken som helst varighet innen 30 dager før studiestart
33. Etter utrederens oppfatning er emnet ikke egnet for inntreden i studien.
34. Forsøkspersonen er et medlem eller et familiemedlem av etterforskeren eller personell på studiestedet.
35. Forsøkspersonen har tidligere deltatt i denne eller andre kliniske studier som involverer TPOXX (tecovirimat).