Innocuité, tolérabilité et pharmacocinétique de TPOXX lorsqu'il est administré par voie orale pendant 28 jours

Critère d'intégration:

1. Le sujet est un homme ou une femme âgé de 18 à 80 ans inclus.
2. Le sujet est disponible pour un suivi clinique pendant toute la durée de l'étude.

3. Les femmes en âge de procréer ont un test de grossesse à la gonadotrophine chorionique humaine bêta négatif (sérum) lors de la visite de dépistage et un test de grossesse négatif de confirmation le jour 1 ou le jour -1 (sous-ensemble PK) avant la réception du médicament à l'étude, et répondent à l'un des critères suivants :

   1. Le sujet ou son partenaire a subi une stérilisation chirurgicale.
   2. Le sujet est ménopausée, défini comme 12 mois consécutifs sans menstruation sans cause médicale alternative et a un niveau documenté d'hormone folliculo-stimulante dans le plasma > 40 UI/mL.
   3. Le sujet accepte d'être abstinent (c'est-à-dire hétérosexuellement inactif) pendant la durée de l'étude.
   4. Le sujet accepte d'utiliser systématiquement l'une des méthodes de contraception suivantes depuis le début du dépistage (qu'il utilisait systématiquement pendant au moins 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude :

   je. Préservatifs, masculins ou féminins, avec un spermicide REMARQUE : Pour les sujets masculins, les préservatifs doivent être utilisés pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les préservatifs masculins et féminins ne doivent pas être utilisés ensemble, car cela peut réduire leur efficacité.

   ii. Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide iii. Dispositif intra-utérin avec spermicide iv. Contraceptifs oraux ou autres méthodes hormonales REMARQUE : Une autre méthode de contraception non hormonale doit être utilisée conjointement avec les contraceptifs oraux.

   v. Partenaire sexuel masculin ayant subi une vasectomie au moins 3 mois avant le dépistage

4. Les sujets masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
5. Le sujet est considéré par l'investigateur comme étant en bonne santé générale, tel que déterminé par ses antécédents médicaux (aucune hospitalisation pour des affections médicales chroniques au cours des 2 années précédentes), les résultats des tests de laboratoire clinique, les mesures des signes vitaux, les résultats de l'ECG à 12 dérivations et les résultats de l'examen physique à la projection.
6. Le sujet accepte de ne pas utiliser de produits à base de nicotine, y compris les cigarettes à vapeur électroniques, les timbres à la nicotine ou la gomme à la nicotine, pendant au moins 30 jours avant la visite de randomisation du jour 1 jusqu'à la fin de la visite de dosage complète/ET du jour 29.
7. Le sujet accepte de se conformer aux exigences alimentaires de l'étude tout au long de la période d'administration du médicament à l'étude.
8. Le sujet accepte de ne pas consommer de produits contenant de la caféine ou de la xanthine pendant toutes les visites d'étude, y compris les nuitées (sous-ensemble PK) ; les sodas, le café et le thé désignés comme sans caféine ou sans caféine peuvent être consommés les jours d'étude ; la caféine peut être consommée à la maison et entre les visites d'étude.
9. Le sujet accepte de se conformer à toutes les exigences du protocole.
10. Le sujet a un accès veineux adéquat s'il participe au sous-ensemble PK.
11. Le sujet est capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet est une femme enceinte ou qui allaite ou envisage de devenir enceinte dans les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.

2. Le sujet a des antécédents de toute condition cliniquement significative, y compris :

   • Asthme traité avec des stéroïdes systémiques oraux au cours des 6 derniers mois
   • Diabète sucré (type 1 ou 2), à l'exception du diabète gestationnel
   • Hypertension mal contrôlée (lectures répétées> 140 mm Hg systolique et / ou> 90 mm Hg diastolique)
   • Thyroïdectomie ou maladie thyroïdienne nécessitant des médicaments au cours des 12 derniers mois
   • Épisodes graves d'œdème de Quincke au cours des 3 années précédentes ou nécessitant des médicaments au cours des 2 années précédentes
   • Antécédents de traumatisme crânien entraînant un diagnostic de lésion cérébrale traumatique autre qu'une commotion cérébrale
   • Épisodes fréquents de maux de tête
3. - Le sujet a reçu une vaccination dans les 28 jours précédant le jour 1 ou prévoit de recevoir une vaccination à tout moment pendant la période de traitement ou dans les 28 jours après le jour 28 de l'étude.
4. - Le sujet a reçu un traitement dans une autre étude clinique d'un médicament expérimental (ou d'un dispositif médical) ou d'un vaccin expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
5. Le sujet a des antécédents d'allergies médicamenteuses et/ou alimentaires pertinentes (c'est-à-dire une allergie au TPOXX ou à des excipients, ou toute allergie alimentaire importante qui pourrait empêcher un régime alimentaire standard sur le site d'investigation clinique).
6. Le sujet a une condition affectant éventuellement l'absorption du médicament (par exemple, une intervention chirurgicale antérieure sur le tractus gastro-intestinal, y compris l'ablation de parties de l'estomac, de l'intestin, du foie, de la vésicule biliaire ou du pancréas, à l'exception de l'appendicectomie).
7. Le sujet a des preuves ou des antécédents d'allergies cliniquement significatives (à l'exception des allergies saisonnières non traitées, asymptomatiques au moment de la première dose du médicament à l'étude), hématologiques, endocriniennes, pulmonaires, gastro-intestinales, cardiovasculaires, hépatiques, psychiatriques ou neurologiques. Des exceptions à ces critères (par exemple, une maladie articulaire légère et stable non associée à une maladie vasculaire du collagène) peuvent être faites après discussion avec le moniteur médical.
8. Le sujet a des antécédents de maladie cardiaque, d'arythmies symptomatiques ou asymptomatiques, d'épisodes syncopaux ou de facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie).
9. Le sujet a des antécédents familiaux de mort cardiaque subite qui ne sont pas clairement dus à un infarctus aigu du myocarde.
10. Le sujet est âgé de 20 ans ou plus et présente un risque ≥ 10 % de développer un infarctus du myocarde ou un décès coronarien au cours des 10 prochaines années à l'aide de l'outil d'évaluation des risques du Programme national d'éducation sur le cholestérol : https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-cholestérol-objectif-niveau.
11. Le sujet a un trouble convulsif ou des antécédents de convulsions (n'inclut pas les convulsions fébriles infantiles) ou des antécédents qui augmentent les risques de convulsions, tels qu'une blessure à la tête importante qui a provoqué une perte de conscience ou d'autres changements dans la fonction quotidienne du sujet, une commotion cérébrale, un accident vasculaire cérébral, un système nerveux central infection ou maladie systémique, ou abus d'alcool ou de drogues ou antécédents familiaux de crises idiopathiques.
12. Le sujet a des antécédents d'ulcère peptique ou de saignement gastro-intestinal important.
13. - Le sujet a un trouble de la coagulation diagnostiqué par un médecin (par exemple, un déficit en facteur, une coagulopathie ou un trouble plaquettaire nécessitant des précautions particulières) ou des ecchymoses importantes ou des difficultés de saignement avec des prises de sang.
14. - Le sujet a une tumeur maligne qui est une tumeur maligne active ou traitée pour laquelle il n'y a pas d'assurance raisonnable de guérison durable, ou une tumeur maligne susceptible de se reproduire pendant la période de l'étude (le sujet doit être en rémission complète pendant au moins 5 ans).
15. Le sujet a une neutropénie ou une autre dyscrasie sanguine jugée cliniquement significative par l'investigateur.
16. - Le sujet a utilisé l'un des médicaments interdits suivants dans les 7 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude : médicament antidiabétique ; anticoagulants; anticonvulsivants; les substrats du transporteur de protéines de résistance au cancer du sein, notamment le méthotrexate, la mitoxantrone, l'imatinib, l'irinotécan, le lapatinib, la rosuvastatine, la sulfasalazine et le topotécan ; les substrats des cytochromes (CYP)2C8 dont le répaglinide, le paclitaxel, le montélukast, la pioglitazone, la rosiglitazone ; et des substrats du CYP2C19, notamment la S-méphénytoïne, le clobazam, le diazépam, le rabéprazole, le voriconazole, le lansoprazole et l'oméprazole. Les médicaments non répertoriés ici qui sont connus (ou supposés) être des substrats du CYP3A4 peuvent être autorisés à la discrétion de l'investigateur, après consultation avec le moniteur médical, si l'administration présente peu ou pas de risque pour le sujet.
17. Le sujet a des antécédents d'abus de drogues ou d'alcool ou de dépendance au cours de la dernière année avant le dépistage.
18. - Le sujet a des antécédents actuels ou récents (<30 jours avant le dépistage) d'infection bactérienne, fongique ou mycobactérienne cliniquement significative.
19. Le sujet a une infection virale actuelle cliniquement significative.
20. - Le sujet a une infection virale chronique cliniquement significative connue (par exemple, le virus lymphotrope des lymphocytes T humains I ou II).
21. - Le sujet démontre une utilisation à long terme (≥ 14 jours consécutifs) de glucocorticoïdes, y compris de la prednisone orale ou parentérale ou équivalent (> 20 mg dose totale par jour), ou des stéroïdes inhalés à forte dose (> 800 mcg / jour de dipropionate de béclométhasone ou équivalent) dans le mois précédent (les stéroïdes inhalés et topiques à faible dose [≤ 800 mcg/jour de dipropionate de béclométhasone ou équivalent] sont autorisés).
22. - Le sujet a donné> 450 ml de sang ou de composants sanguins dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'investigateur doit demander aux sujets qui participent à cette étude de ne pas donner de sang ou de composants sanguins pendant 4 semaines après la fin de l'étude.
23. Le sujet déclare avoir participé à une activité intense ou à des sports de contact dans les 24 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.
24. Le sujet a une infection connue par l'hépatite B ou C ou un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps du virus de l'hépatite C ou les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 ou 2 lors du dépistage.
25. Le sujet a un résultat de test positif pour les amphétamines (y compris les méthamphétamines et l'ecstasy/méthylènedioxyméthamphétamine), les barbituriques, les benzodiazépines, les cannabinoïdes (y compris le tétrahydrocannabinol), les métabolites de la cocaïne, les opiacés (y compris l'héroïne, la codéine et l'oxycodone), la cotinine ou l'alcool lors du dépistage ou du contrôle. dans.

26. Le sujet a l'un des résultats de test de laboratoire suivants dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

    • Clairance estimée de la créatinine sérique (Cockcroft Gault) < 70 mL/min
    • Créatinine chez les hommes> 1,7 mg / dL et chez les femmes> 1,4 mg / dL (1,3 fois la plage de référence supérieure du laboratoire)
    • Hémoglobine ≤ 10 % de la plage de référence inférieure du laboratoire
    • Nombre de globules blancs considéré comme cliniquement significatif par l'investigateur
    • Nombre absolu de neutrophiles < 1 000 cellules/mm3
    • Plaquettes non inférieures à ± 10 % de la plage de référence du laboratoire
    • Alanine aminotransférase> 2 fois au-dessus de la plage de référence supérieure du laboratoire
    • Aspartate aminotransférase> 2 fois au-dessus de la plage de référence supérieure du laboratoire
    • Phosphatase alcaline> 20% au-dessus de la plage de référence supérieure du laboratoire
    • Hémoglobine A1c ≥7,0 %
    • Cholestérol ≥300 mg/dL et lipoprotéines de basse densité ≥190 mg/dL
27. Le sujet a une tension artérielle considérée comme cliniquement significative par l'investigateur. La tension artérielle peut être retestée deux fois en position assise à 5 minutes d'intervalle.
28. Le sujet a une fréquence cardiaque au repos < 40 battements par minute ou > 110 battements par minute au moment du dépistage.
29. Le sujet a un ECG anormal lors du dépistage qui est déterminé par l'investigateur comme étant cliniquement significatif.
30. Le sujet masculin a un intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF)> 450 ms ou le sujet féminin a un QTcF> 470 ms au dépistage ou au jour 1, ou au jour -1 (sous-ensemble PK).
31. - Le sujet a utilisé des médicaments antiviraux sur ordonnance dans le but de prophylaxie de la maladie à coronavirus (COVID 19), y compris ceux qui sont considérés comme efficaces pour la prévention de COVID 19 mais qui n'ont pas été homologués pour cette indication, dans le mois précédant l'entrée à l'étude ou pendant l'étude.

32. Le sujet présente un risque élevé de contracter une infection par le SRAS-CoV-2/COVID-19, y compris, mais sans s'y limiter, les personnes ayant un contact étroit connu avec :

    1. Toute personne résidant, visitant ou travaillant dans un établissement de soins de santé ou de soins de longue durée (c.-à-d. établissements de soins de longue durée, hôpitaux de soins actifs, hôpitaux de réadaptation, hôpitaux de santé mentale, services d'urgence)
    2. Toute personne ayant des antécédents connus de COVID-19 dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude
    3. Toute personne qui a voyagé en dehors des États-Unis ou a récemment voyagé en dehors de l'État et est revenue d'un État figurant sur une liste d'avis de voyage nécessitant une quarantaine pour toute durée dans les 30 jours avant l'entrée à l'étude
33. De l'avis de l'investigateur, le sujet n'est pas apte à entrer dans l'étude.
34. Le sujet est un membre ou un membre de la famille de l'investigateur ou du personnel du site d'étude.
35. Le sujet a déjà participé à cet essai clinique ou à tout autre essai clinique impliquant TPOXX (tecovirimat).