A TPOXX biztonsága, tolerálhatósága és farmakokinetikája 28 napig orálisan beadva

Bevételi kritériumok:

1. Az alany 18 és 80 év közötti férfi vagy nő.
2. Az alany a vizsgálat időtartama alatt elérhető klinikai követésre.

3. A fogamzóképes nőknél negatív béta humán koriongonadotropin terhességi teszt (szérum) van a szűrővizsgálaton, és megerősítő negatív terhességi teszt az 1. vagy -1. napon (PK alcsoport) a vizsgálati gyógyszer kézhezvétele előtt, és megfelelnek az alábbi kritériumok egyikének :

   1. Az alany vagy partnere műtéti sterilizáláson esett át.
   2. Az alany posztmenopauzás, definíció szerint 12 egymást követő hónap menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül, és dokumentált plazma tüszőstimuláló hormonszintje >40 NE/ml.
   3. Az alany beleegyezik abba, hogy a vizsgálat idejére absztinens (vagyis heteroszexuálisan inaktív) marad.
   4. Az alany beleegyezik abba, hogy az alábbi fogamzásgátlási módszerek közül egyet következetesen alkalmazzon a szűrés kezdetétől (amelyet a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 30 napig folyamatosan használt) a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig:

   én. Férfi vagy női óvszer spermiciddel MEGJEGYZÉS: Férfi alanyok esetében az óvszert a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 90 napig kell használni. A férfi és női óvszert nem szabad együtt használni, mert ez csökkentheti hatékonyságukat.

   ii. Rekeszizom vagy méhnyak sapka spermiciddel iii. Méhen belüli eszköz spermiciddel iv. Orális fogamzásgátlók vagy egyéb hormonális módszerek MEGJEGYZÉS: Egy másik, nem hormonális fogamzásgátló módszert kell alkalmazni az orális fogamzásgátlókkal együtt.

   v. Férfi szexuális partner, aki vazektómián esett át legalább 3 hónappal a szűrés előtt

4. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálati gyógyszer első dózisától kezdve a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig nem adnak spermát.
5. Az alany a kórelőzmény (nem volt kórházi kezelés krónikus betegség miatt az előző 2 évben), a klinikai laboratóriumi vizsgálati eredmények, az életjel mérések, a 12 elvezetéses EKG-eredmények és a fizikális vizsgálat eredményei alapján a vizsgáló szerint jó általános egészségi állapotúnak minősül. a vetítésen.
6. Az alany vállalja, hogy nem használ nikotintermékeket, beleértve az elektronikus gőz cigarettát, nikotin tapaszt vagy nikotin gumit, legalább 30 nappal az 1. napi randomizációs vizit előtt a 29. napi adagolási teljes/ET vizit befejezéséig.
7. Az alany beleegyezik abba, hogy a vizsgálati gyógyszer adagolási időszaka alatt betartja a vizsgált étrendi követelményeket.
8. Az alany vállalja, hogy nem fogyaszt koffeint vagy xantint tartalmazó termékeket minden tanulmányút során, beleértve az éjszakázást is (PK alcsoport); koffeinmentesnek vagy koffeinmentesnek jelölt szóda, kávé és tea fogyasztható a tanulmányi napokon; koffein fogyasztható otthon és a tanulmányi látogatások között.
9. Az alany vállalja, hogy megfelel a protokoll összes követelményének.
10. Az alany megfelelő vénás hozzáféréssel rendelkezik, ha részt vesz a PK részhalmazban.
11. Az alany képes és hajlandó írásos, tájékozott beleegyezést adni.

Kizárási kritériumok:

1. Az alany egy nő, aki terhes vagy szoptat, vagy terhességet tervez a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapon belül.

2. Az alany anamnézisében bármilyen klinikailag jelentős állapot szerepel, beleértve:

   • Orális szisztémás szteroidokkal kezelt asztma az elmúlt 6 hónapban
   • Diabetes mellitus (1-es vagy 2-es típusú), a terhességi cukorbetegség kivételével
   • Rosszul kontrollált magas vérnyomás (ismétlődő mérések >140 Hgmm szisztolés és/vagy >90 Hgmm diasztolés)
   • Pajzsmirigyeltávolítás vagy pajzsmirigy-betegség, amely az elmúlt 12 hónapban gyógyszeres kezelést igényelt
   • Súlyos angioödémás epizódok az elmúlt 3 évben vagy gyógyszeres kezelést igénylő epizódok az előző 2 évben
   • Az anamnézisben szereplő fejsérülés, amely az agyrázkódástól eltérő traumás agysérülést eredményezett
   • Gyakori fejfájás epizódok
3. Az alany bármilyen oltást kapott az 1. napot megelőző 28 napon belül, vagy azt tervezi, hogy a kezelési időszak alatt vagy a vizsgálat 28. napját követő 28 napon belül bármikor beoltják.
4. Az alany egy másik klinikai vizsgálatban részesült egy vizsgálati gyógyszerrel (vagy orvosi eszközzel) vagy vizsgálati vakcinával végzett kezelésben a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb).
5. Az alanynak kórtörténetében releváns gyógyszer- és/vagy ételallergia szerepel (azaz allergia a TPOXX-re vagy segédanyagokra, vagy bármely olyan jelentős ételallergia, amely kizárhatja a standard diétát a klinikai vizsgálati helyen).
6. Az alanynak bármilyen olyan állapota van, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását (pl. korábbi gyomor-bélrendszeri műtét, beleértve a gyomor, a bél, a máj, az epehólyag vagy a hasnyálmirigy részeinek eltávolítását, kivéve az appendectomiát).
7. Az alanynak klinikailag jelentős allergiás (kivéve a kezeletlen, tünetmentes, szezonális allergiát a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása idején), hematológiai, endokrin, tüdő-, gasztrointesztinális, szív- és érrendszeri, máj-, pszichiátriai vagy neurológiai betegségre utaló bizonyítékot vagy a kórtörténetet. E kritériumok alól kivételek tehetők (pl. stabil, enyhe ízületi betegség, amely nem társul kollagén érbetegséggel) az orvosi monitorral folytatott megbeszélést követően.
8. Az alany anamnézisében szívbetegség, tünetmentes vagy tünetmentes aritmiák, syncopalis epizódok vagy torsades de pointes kockázati tényezői (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia) szerepelnek.
9. Az alany családjában előfordult hirtelen szívhalál, amely nem egyértelműen akut miokardiális infarktus következménye.
10. Az alany 20 éves vagy annál idősebb, és a következő 10 éven belül ≥10%-os a szívinfarktus vagy a koszorúér-halál kialakulásának kockázata a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program Kockázatértékelő eszközének használatával: https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-koleszterin-célszint.
11. Az alanynak van görcsrohamos rendellenessége vagy a kórtörténetében görcsrohamok (nem tartoznak ide a gyermekkori lázas rohamok), vagy olyan múltban, amely növeli a rohamok kockázatát, például jelentős fejsérülés, amely eszméletvesztést vagy egyéb változást okozott az alany napi működésében, agyrázkódás, szélütés, központi idegrendszer rendszerfertőzés vagy betegség, alkohol- vagy kábítószer-visszaélés, vagy idiopátiás rohamok a családban.
12. Az alany anamnézisében peptikus fekély vagy jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés szerepel.
13. Az alanynak orvos által diagnosztizált vérzési rendellenessége van (pl. faktorhiány, koagulopátia vagy vérlemezke-rendellenesség, amely különleges óvintézkedéseket igényel), vagy jelentős zúzódások vagy vérzési nehézségei vannak vérvétel során.
14. Az alanynak olyan malignus daganata van, amely aktív vagy kezelt rosszindulatú, amelynek tartós gyógyulására nincs ésszerű biztosíték, vagy olyan rosszindulatú daganat van, amely valószínűleg kiújul a vizsgálat időtartama alatt (az alanynak legalább 5 évig teljes remisszióban kell lennie).
15. Az alany neutropeniában vagy más vér diszkraziában szenved, amelyet a vizsgáló klinikailag jelentősnek ítélt.
16. Az alany a következő tiltott gyógyszerek bármelyikét használta a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 7 napon belül (vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb): antidiabetikus gyógyszer; antikoagulánsok; görcsoldó szerek; az emlőrák rezisztencia fehérje transzporter szubsztrátjai, beleértve a metotrexátot, mitoxantront, imatinibet, irinotekánt, lapatinibet, rosuvastatint, szulfaszalazint és topotekánt; citokrómok (CYP)2C8 szubsztrátjai, beleértve a repaglinidet, paclitaxelt, montelukasztot, pioglitazont, roziglitazont; és a CYP2C19 szubsztrátjai, beleértve az S-mefenitoint, klobazámot, diazepamot, rabeprazolt, vorikonazolt, lansoprazolt és omeprazolt. Az itt fel nem sorolt, CYP3A4 szubsztrátoknak ismert (vagy feltételezett) gyógyszereket a vizsgáló belátása szerint engedélyezheti, az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően, ha az adagolás csekély kockázatot jelent az alanyra nézve.
17. Az alanynak a szűrést megelőző egy éven belül kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélése vagy függősége volt.
18. Az alanynak jelenleg vagy közelmúltban (a szűrés előtt 30 nappal) klinikailag jelentős bakteriális, gombás vagy mikobakteriális fertőzése van.
19. Az alanynak jelenleg klinikailag jelentős vírusfertőzése van.
20. Az alanynak ismert klinikailag jelentős krónikus vírusfertőzése van (pl. humán T-sejt limfotróp vírus I vagy II).
21. Az alany hosszú távú (≥14 egymást követő napon) glükokortikoidok, köztük orális vagy parenterális prednizon vagy azzal egyenértékű (>20 mg teljes napi dózis), vagy nagy dózisú inhalációs szteroidok (>800 mcg/nap beklometazon-dipropionát vagy azzal egyenértékű) alkalmazásáról tanúskodik. az előző 1 hónapban (alacsony dózisú [≤800 mcg/nap beklometazon-dipropionát vagy azzal egyenértékű] inhalációs és helyi szteroidok megengedettek).
22. Az alany több mint 450 ml vért vagy vérkomponenseket adott a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 30 napon belül. A vizsgálónak utasítania kell a vizsgálatban részt vevő alanyokat, hogy a vizsgálat befejezése után 4 hétig ne adjanak vért vagy vérkomponenseket.
23. Az alany a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 24 órával megerőltető tevékenységben vagy kontaktsportban való részvételről számol be.
24. Az alany ismert hepatitis B vagy C fertőzésben szenved, vagy a szűrés során a hepatitis B felületi antigénre, hepatitis C vírus ellenanyagra vagy a humán immunhiány vírus 1-es vagy 2-es típusú antitesteire pozitív tesztet mutattak.
25. Az alany amfetaminok (beleértve a metamfetaminokat és az ecstasy/metilén-dioximetamfetamin), barbiturátok, benzodiazepinek, kannabinoidok (beleértve a tetrahidrokannabinolt), kokain metabolitok, opiátok (beleértve a heroint, kodeint és kotinint, oxikodont vagy alkoholt) pozitív teszteredményt adnak. ban ben.

26. Az alany a következő laboratóriumi vizsgálati eredmények valamelyikével rendelkezik a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 28 napon belül:

    • Becsült szérum kreatinin-clearance (Cockcroft Gault) <70 ml/perc
    • Kreatinin férfiaknál >1,7 mg/dl és nőknél >1,4 mg/dl (a felső laboratóriumi referenciatartomány 1,3-szorosa)
    • Hemoglobin ≤10%-a az alsó laboratóriumi referenciatartománynak
    • A vizsgáló által klinikailag szignifikánsnak ítélt fehérvérsejtszám
    • Abszolút neutrofilszám <1000 sejt/mm3
    • A vérlemezkék nem a laboratóriumi referenciatartomány ±10%-án belül vannak
    • Alanin-aminotranszferáz több mint kétszerese a felső laboratóriumi referenciatartománynak
    • Az aszpartát-aminotranszferáz a felső laboratóriumi referenciatartomány 2-szerese felett van
    • Az alkalikus foszfatáz >20%-kal meghaladja a felső laboratóriumi referenciatartományt
    • Hemoglobin A1c ≥7,0%
    • Koleszterin ≥300 mg/dl és alacsony sűrűségű lipoprotein ≥190 mg/dl
27. Az alany vérnyomását a vizsgáló klinikailag jelentősnek ítéli. A vérnyomást kétszer, 5 perces időközönként meg lehet ismételni ülő helyzetben.
28. Az alany nyugalmi pulzusa <40 ütés/perc vagy >110 ütés/perc a szűréskor.
29. Az alanynak a szűrés során kóros EKG-ja van, amelyet a vizsgáló klinikailag jelentősnek ítél.
30. A férfi alany QT-intervallumát a Fridericia-képlet (QTcF) segítségével korrigálták >450 ms, vagy a női alany QTcF-értéke >470 ms a szűréskor vagy az 1. napon vagy a -1. napon (PK alcsoport).
31. Az alany bármilyen vényköteles vírusellenes gyógyszert alkalmazott a koronavírus-betegség (COVID 19) megelőzésének szándékával, beleértve azokat is, amelyekről úgy gondolják, hogy hatékonyak a COVID 19 megelőzésében, de nem kaptak engedélyt erre a javallatra a vizsgálatba való belépés előtti 1 hónapon belül vagy a vizsgálat során. a tanulmány.

32. Az alany nagy a kockázata annak, hogy elkapja a SARS-CoV-2/COVID-19 fertőzést, beleértve, de nem kizárólagosan, olyan személyeket, akik ismerten szoros kapcsolatban állnak a következőkkel:

    1. Bárki, aki egészségügyi vagy tartós ápolási intézményben (vagyis tartós ápolási intézményben, akut ellátást nyújtó kórházban, rehabilitációs kórházban, mentálhigiénés kórházban, sürgősségi osztályon) lakik, látogat vagy dolgozik
    2. Bárki, akinek ismert a COVID-19 kórtörténete a tanulmányba lépést megelőző 2 héten belül
    3. Bárki, aki az Egyesült Államokon kívülre utazott, vagy a közelmúltban az államon kívülre utazott, és olyan államból tért vissza, amely az utazási tanácsadó listán szerepel, és a tanulmányba való belépés előtt 30 napon belül bármilyen időtartamú karantént ír elő.
33. A vizsgáló véleménye szerint az alany nem alkalmas a vizsgálatba való belépésre.
34. Az alany a vizsgáló vagy a vizsgálati helyszín személyzetének tagja vagy családtagja.
35. Az alany korábban részt vett ebben vagy bármely más, TPOXX (tecovirimat) klinikai vizsgálatban.