Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika TPOXX při perorálním podávání po dobu 28 dnů

Kritéria pro zařazení:

1. Subjektem je muž nebo žena ve věku 18 až 80 let včetně.
2. Subjekt je k dispozici pro klinické sledování po dobu trvání studie.

3. Ženy ve fertilním věku mají negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (sérum) při screeningové návštěvě a potvrzující negativní těhotenský test v den 1 nebo den -1 (podskupina PK) před podáním studovaného léku a splňují jedno z následujících kritérií :

   1. Subjekt nebo jeho partner podstoupil chirurgickou sterilizaci.
   2. Subjekt je postmenopauzální, definovaný jako 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny a má zdokumentovanou hladinu hormonu stimulujícího folikuly v plazmě >40 IU/ml.
   3. Subjekt souhlasí s tím, že bude po dobu trvání studie abstinent (tj. heterosexuálně neaktivní).
   4. Subjekt souhlasí s tím, že bude důsledně používat 1 z následujících metod antikoncepce od začátku screeningu (který trvale používal po dobu alespoň 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva) do 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva:

   i. Kondomy, mužské nebo ženské, se spermicidem POZNÁMKA: U mužů musí být kondomy používány po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Mužské a ženské kondomy by se neměly používat společně, protože to může snížit jejich účinnost.

   ii. Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem iii. Nitroděložní tělísko se spermicidem iv. Perorální antikoncepce nebo jiné hormonální metody POZNÁMKA: Ve spojení s perorální antikoncepcí je nutné používat jinou nehormonální metodu antikoncepce.

   v. Mužský sexuální partner, který podstoupil vazektomii alespoň 3 měsíce před screeningem

4. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma od první dávky studovaného léčiva do 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
5. Zkoušející má za to, že subjekt je celkově v dobrém zdravotním stavu, jak bylo zjištěno na základě lékařské anamnézy (žádná hospitalizace pro chronické zdravotní stavy v předchozích 2 letech), výsledků klinických laboratorních testů, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření při screeningu.
6. Subjekt souhlasí s tím, že nebude používat nikotinové produkty, včetně elektronických parních cigaret, nikotinových náplastí nebo nikotinových žvýkaček po dobu nejméně 30 dnů před randomizační návštěvou 1. dne až po dokončení 29. dne dávkování kompletní/ET návštěva.
7. Subjekt souhlasí s tím, že bude dodržovat dietní požadavky studie během období dávkování studovaného léku.
8. Subjekt souhlasí s tím, že nebude konzumovat produkty obsahující kofein nebo xanthin během všech studijních návštěv, včetně přenocování (podskupina PK); limonády, káva a čaj označené jako bez kofeinu nebo bez kofeinu mohou být konzumovány ve dnech studia; kofein lze konzumovat doma a mezi studijními návštěvami.
9. Subjekt souhlasí s dodržováním všech požadavků protokolu.
10. Subjekt má odpovídající žilní přístup, pokud se účastní podskupiny PK.
11. Subjekt je schopen a ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Subjektem je žena, která je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

2. Subjekt má v anamnéze jakékoli klinicky významné stavy, včetně:

   • Astma léčené perorálními systémovými steroidy během posledních 6 měsíců
   • Diabetes mellitus (typ 1 nebo 2), s výjimkou gestačního diabetu
   • Špatně kontrolovaná hypertenze (opakované hodnoty > 140 mm Hg systolického a/nebo > 90 mm Hg diastolického tlaku)
   • Tyreoidektomie nebo onemocnění štítné žlázy, které vyžadovalo léčbu během posledních 12 měsíců
   • Závažné epizody angioedému během předchozích 3 let nebo vyžadující léčbu v předchozích 2 letech
   • Trauma hlavy v anamnéze vedoucí k diagnóze traumatického poranění mozku jiného než otřes mozku
   • Časté epizody bolesti hlavy
3. Subjekt dostal jakoukoli vakcinaci během 28 dnů před 1. dnem nebo plánuje očkování podat kdykoli během období léčby nebo do 28 dnů po 28. dni studie.
4. Subjekt byl léčen v jiné klinické studii hodnoceným lékem (nebo zdravotnickým prostředkem) nebo testovanou vakcínou během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
5. Subjekt má v anamnéze relevantní lékové a/nebo potravinové alergie (tj. alergie na TPOXX nebo pomocné látky nebo jakoukoli významnou potravinovou alergii, která by mohla bránit standardní dietě v místě klinického výzkumu).
6. Subjekt má jakýkoli stav, který může mít vliv na absorpci léčiva (např. předchozí chirurgický zákrok na gastrointestinálním traktu, včetně odstranění částí žaludku, střev, jater, žlučníku nebo slinivky, s výjimkou apendektomie).
7. Subjekt má důkaz nebo anamnézu klinicky významného alergického (kromě neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době první dávky studovaného léku), hematologického, endokrinního, plicního, gastrointestinálního, kardiovaskulárního, jaterního, psychiatrického nebo neurologického onemocnění. Výjimky z těchto kritérií (např. stabilní, mírné onemocnění kloubů nespojené s kolagenovým vaskulárním onemocněním) mohou být učiněny po projednání s lékařem.
8. Subjekt má v anamnéze srdeční onemocnění, symptomatické nebo asymptomatické arytmie, synkopální epizody nebo rizikové faktory pro torsades de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie).
9. Subjekt má rodinnou anamnézu náhlé srdeční smrti, která není jednoznačně způsobena akutním infarktem myokardu.
10. Subjekt je starší 20 let a má ≥10% riziko rozvoje infarktu myokardu nebo koronární smrti během příštích 10 let pomocí nástroje hodnocení rizik Národního vzdělávacího programu o cholesterolu: https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-cholesterol-goal-level.
11. Subjekt má záchvatovou poruchu nebo má v anamnéze záchvaty (nezahrnuje febrilní křeče v dětství) nebo v anamnéze, která zvyšuje riziko záchvatů, jako je významné poranění hlavy, které způsobilo ztrátu vědomí nebo jiné změny v denní funkci subjektu, otřes mozku, mrtvice, centrální nervová soustava systémové infekce nebo onemocnění nebo zneužívání alkoholu nebo drog nebo rodinná anamnéza idiopatických záchvatů.
12. Subjekt má v anamnéze peptický vřed nebo významné gastrointestinální krvácení.
13. Subjekt má poruchu krvácivosti diagnostikovanou lékařem (např. nedostatek faktoru, koagulopatii nebo poruchu krevních destiček vyžadující zvláštní opatření) nebo významné modřiny nebo potíže s krvácením při odběrech krve.
14. Subjekt má malignitu, která je aktivní nebo léčenou malignitou, u které není přiměřená jistota trvalého vyléčení, nebo malignitu, která se pravděpodobně bude opakovat během období studie (subjekt by měl být v úplné remisi po dobu alespoň 5 let).
15. Subjekt má neutropenii nebo jinou krevní dyskrazii, kterou výzkumník určil jako klinicky významnou.
16. Subjekt použil kteroukoli z následujících zakázaných medikací během 7 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva: antidiabetická medikace; antikoagulancia; antikonvulziva; substráty proteinového transportéru rezistence na rakovinu prsu včetně methotrexátu, mitoxantronu, imatinibu, irinotekanu, lapatinibu, rosuvastatinu, sulfasalazinu a topotekanu; substráty cytochromů (CYP)2C8 včetně repaglinidu, paclitaxelu, montelukastu, pioglitazonu, rosiglitazonu; a substráty CYP2C19 včetně S-mefenytoinu, klobazamu, diazepamu, rabeprazolu, vorikonazolu, lansoprazolu a omeprazolu. Léky, které zde nejsou uvedeny a které jsou známé (nebo se o nich předpokládá), že jsou substráty CYP3A4, mohou být povoleny podle uvážení zkoušejícího po konzultaci s lékařským monitorem, pokud podávání představuje pro subjekt malé nebo žádné riziko.
17. Subjekt měl v průběhu posledního roku před screeningem v anamnéze zneužívání drog nebo alkoholu nebo závislost.
18. Subjekt má současnou nebo nedávnou (<30 dní před screeningem) anamnézu klinicky významné bakteriální, plísňové nebo mykobakteriální infekce.
19. Subjekt má současnou klinicky významnou virovou infekci.
20. Subjekt má známou klinicky významnou chronickou virovou infekci (např. lidský T buněčný lymfotropní virus I nebo II).
21. Subjekt prokazuje dlouhodobé užívání (≥14 po sobě jdoucích dnů) glukokortikoidů, včetně perorálního nebo parenterálního prednisonu nebo ekvivalentu (>20 mg celková dávka za den), nebo vysoké dávky inhalačních steroidů (>800 mcg/den beklometasondipropionátu nebo ekvivalentu) v rámci předchozí 1 měsíc (nízká dávka [≤ 800 mcg/den beklometason dipropionátu nebo ekvivalentu] inhalační a topické steroidy jsou povoleny).
22. Subjekt daroval >450 ml krve nebo krevních složek během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Zkoušející by měl instruovat subjekty, které se účastní této studie, aby nedarovaly krev nebo krevní složky po dobu 4 týdnů po dokončení studie.
23. Subjekt uvádí účast na namáhavé aktivitě nebo kontaktních sportech během 24 hodin před první dávkou studovaného léku.
24. Subjekt má známou infekci hepatitidou B nebo C nebo pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti viru hepatitidy C nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience typu 1 nebo 2 při screeningu.
25. Subjekt má pozitivní výsledek testu na amfetaminy (včetně metamfetaminů a extáze/methylendioxymetamfetaminu), barbituráty, benzodiazepiny, kanabinoidy (včetně tetrahydrokanabinolu), metabolity kokainu, opiáty (včetně heroinu, kodeinu a oxykodonu), kotinin nebo kontrolní alkohol při screeningu v.

26. Subjekt má některý z následujících výsledků laboratorních testů během 28 dnů před první dávkou studovaného léku:

    • Odhadovaná clearance kreatininu v séru (Cockcroft Gault) <70 ml/min
    • Kreatinin u mužů >1,7 mg/dl a u žen >1,4 mg/dl (1,3násobek horního laboratorního referenčního rozmezí)
    • Hemoglobin ≤10 % spodního laboratorního referenčního rozmezí
    • Počet bílých krvinek považovaných zkoušejícím za klinicky významné
    • Absolutní počet neutrofilů <1000 buněk/mm3
    • Krevní destičky nejsou v rozmezí ±10 % laboratorního referenčního rozmezí
    • Alaninaminotransferáza >2krát nad horním laboratorním referenčním rozmezím
    • Aspartátaminotransferáza >2krát nad horním laboratorním referenčním rozmezím
    • Alkalická fosfatáza >20 % nad horním laboratorním referenčním rozmezím
    • Hemoglobin A1c ≥7,0 %
    • Cholesterol ≥ 300 mg/dl a lipoprotein s nízkou hustotou ≥ 190 mg/dl
27. Subjekt má krevní tlak považovaný zkoušejícím za klinicky významný. Krevní tlak lze znovu měřit dvakrát v sedě v 5minutových intervalech.
28. Subjekt má při screeningu klidovou srdeční frekvenci < 40 tepů za minutu nebo > 110 tepů za minutu.
29. Subjekt má abnormální EKG při screeningu, který je zkoušejícím určen jako klinicky významný.
30. Mužský subjekt má QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) >450 ms nebo ženský subjekt má QTcF >470 ms při screeningu nebo 1. den nebo 1. den (podskupina PK).
31. Subjekt použil jakékoli antivirové léky na předpis se záměrem profylaxe koronavirového onemocnění (COVID 19), včetně těch, o kterých se předpokládá, že jsou účinné pro prevenci COVID 19, ale nemají pro tuto indikaci licenci, během 1 měsíce před vstupem do studie nebo během studie.

32. Subjekt je vystaven vysokému riziku, že se nakazí infekcí SARS-CoV-2/COVID-19, včetně, nikoli však výhradně, jedinců se známým blízkým kontaktem s:

    1. Kdokoli, kdo bydlí, navštěvuje nebo pracuje ve zdravotnickém zařízení nebo léčebně dlouhodobé péče (tj. v zařízeních dlouhodobé péče, nemocnicích akutní péče, rehabilitačních nemocnicích, psychiatrických léčebnách, pohotovostních odděleních)
    2. Každý, kdo má známou anamnézu COVID-19 během 2 týdnů před vstupem do studie
    3. Každý, kdo cestoval mimo Spojené státy nebo nedávno cestoval mimo stát a vrátil se ze státu, který je uveden na seznamu cestovních poradců a vyžaduje karanténu po libovolnou dobu do 30 dnů před vstupem do studia
33. Podle názoru zkoušejícího není subjekt vhodný pro vstup do studie.
34. Subjekt je členem nebo rodinným příslušníkem zkoušejícího nebo personálu místa studie.
35. Subjekt se již dříve účastnil tohoto nebo jakéhokoli jiného klinického hodnocení zahrnujícího TPOXX (tecovirimat).