TPOXX:n turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka suun kautta 28 päivän ajan

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kohde on 18–80-vuotias mies tai nainen.
2. Tutkittava on käytettävissä kliiniseen seurantaan tutkimuksen ajan.

3. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on negatiivinen beeta ihmisen koriongonadotropiiniraskaustesti (seerumi) seulontakäynnillä ja vahvistava negatiivinen raskaustesti päivänä 1 tai päivänä -1 (PK-alaryhmä) ennen tutkimuslääkkeen saamista, ja he täyttävät yhden seuraavista kriteereistä :

   1. Potilaalle tai hänen kumppanilleen on tehty kirurginen sterilointi.
   2. Potilas on postmenopausaalinen, joka määritellään 12 peräkkäiseksi kuukaudeksi ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä ja hänellä on dokumentoitu plasman follikkelia stimuloivan hormonin taso >40 IU/ml.
   3. Tutkittava suostuu olemaan pidättyväinen (eli heteroseksuaalisesti inaktiivinen) tutkimuksen ajan.
   4. Tutkittava suostuu käyttämään jatkuvasti yhtä seuraavista ehkäisymenetelmistä seulonnan alusta (joita he olivat käyttäneet jatkuvasti vähintään 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta) 30 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen:

   i. Kondomit, miesten tai naisten, spermisidillä HUOMAUTUS: Mieshenkilöiden kondomia on käytettävä 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Miesten ja naisten kondomeja ei tule käyttää yhdessä, koska tämä voi heikentää niiden tehoa.

   ii. Pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä iii. Kohdunsisäinen laite spermisidillä iv. Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet tai muut hormonaaliset menetelmät HUOMAUTUS: Toista ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää on käytettävä suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa.

   v. Miesseksuaalikumppani, jolle on tehty vasektomia vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa

4. Miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
5. Tutkijan katsotaan olevan hyvässä yleisterveydessään sairaushistorian (ei sairaalahoitoa kroonisten sairauksien vuoksi viimeisen 2 vuoden aikana), kliinisen laboratoriotestin tulosten, elintoimintojen mittausten, 12-kytkentäisen EKG-tulosten ja fyysisen tutkimuksen löydösten perusteella. näytöksessä.
6. Tutkittava suostuu olemaan käyttämättä nikotiinituotteita, mukaan lukien sähköiset höyrysavukkeet, nikotiinilaastarit tai nikotiinipurukumit, vähintään 30 päivää ennen ensimmäisen päivän satunnaiskäyntiä päivän 29 annostelu-/ET-käynnin loppuun asti.
7. Tutkittava suostuu noudattamaan tutkimuksen ruokavaliovaatimuksia koko tutkimuslääkkeen annostelujakson ajan.
8. Tutkittava suostuu olemaan kuluttamatta kofeiinia tai ksantiinia sisältäviä tuotteita kaikkien opintokäyntien aikana, mukaan lukien yöpymiset (PK-alaryhmä); virvoitusjuomia, kahvia ja teetä, jotka on merkitty kofeiinittomaksi tai kofeiinittomaksi, voidaan nauttia opiskelupäivinä; kofeiinia voidaan kuluttaa kotona ja opintokäyntien välillä.
9. Tutkittava sitoutuu noudattamaan kaikkia protokollavaatimuksia.
10. Potilaalla on riittävä laskimopääsy, jos hän osallistuu PK-alaryhmään.
11. Tutkittava pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kohde on nainen, joka on raskaana tai imettää tai suunnittelee raskautta 3 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.

2. Tutkittavalla on ollut kliinisesti merkittäviä sairauksia, mukaan lukien:

   • Astma, jota on hoidettu suun kautta otetuilla systeemisillä steroideilla viimeisen 6 kuukauden aikana
   • Diabetes mellitus (tyypin 1 tai 2), lukuun ottamatta raskausdiabetes
   • Hypertensio, joka on huonosti hallinnassa (toistuvat lukemat >140 mmHg systolinen ja/tai >90 mmHg diastolinen)
   • Kilpirauhasen poisto tai kilpirauhassairaus, joka vaati lääkitystä viimeisen 12 kuukauden aikana
   • Vakavat angioödeemajaksot viimeisen 3 vuoden aikana tai lääkitystä vaatineet 2 edellisen vuoden aikana
   • Aiempi päävamma, joka on johtanut muun traumaattisen aivovaurion diagnoosiin kuin aivotärähdys
   • Usein esiintyvät päänsärkyjaksot
3. Koehenkilö on saanut minkä tahansa rokotuksen 28 päivän sisällä ennen päivää 1 tai aikoo saada rokotuksen milloin tahansa hoitojakson aikana tai 28 päivän kuluessa tutkimuspäivän 28 jälkeen.
4. Kohde on saanut hoitoa toisessa kliinisessä tutkimuksessa tutkimuslääkkeellä (tai lääketieteellisellä laitteella) tai tutkimusrokotteella 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
5. Koehenkilöllä on aiemmin ollut asiaankuuluvia lääke- ja/tai ruoka-allergioita (eli allergia TPOXX:lle tai apuaineille tai mikä tahansa merkittävä ruoka-aineallergia, joka voi estää normaalin ruokavalion noudattamisen kliinisen tutkimuksen alueella).
6. Potilaalla on mikä tahansa sairaus, joka saattaa vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. aiempi maha-suolikanavan leikkaus, mukaan lukien mahalaukun, suolen, maksan, sappirakon tai haiman osien poisto, lukuun ottamatta umpilisäkkeen poistoa).
7. Tutkittavalla on näyttöä tai historia kliinisesti merkittävistä allergisista (paitsi hoitamattomista, oireettomista, kausiluonteisista allergioista tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen aikana), hematologisesta, endokriinisestä, keuhko-, maha-suolikanavan, sydän- ja verisuoni-, maksa-, psykiatrisesta tai neurologisesta sairaudesta. Näistä kriteereistä voidaan poiketa (esim. vakaa, lievä nivelsairaus, joka ei liity kollageenisuonitautiin) lääkärin kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen.
8. Potilaalla on ollut sydänsairaus, oireellisia tai oireettomia rytmihäiriöitä, synkopaalisia jaksoja tai torsades de pointes -riskitekijöitä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia).
9. Koehenkilöllä on suvussa äkillinen sydänkuolema, joka ei selvästikään johdu akuutista sydäninfarktista.
10. Tutkittava on vähintään 20-vuotias ja hänellä on ≥10 %:n riski saada sydäninfarkti tai sepelvaltimokuolema seuraavien 10 vuoden aikana käyttämällä kansallisen kolesterolikasvatusohjelman riskinarviointityökalua: https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-kolesteroli-tavoitetaso.
11. Koehenkilöllä on kohtaushäiriö tai aiemmin esiintynyt kohtauksia (ei sisällä lapsuuden kuumekohtauksia) tai aiemmin kouristusriskiä lisäävä historia, kuten merkittävä päänvamma, joka aiheutti tajunnan menetyksen tai muita muutoksia potilaan päivittäisessä toiminnassa, aivotärähdys, aivohalvaus, keskushermosto systeeminen infektio tai sairaus, alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö tai suvussa esiintynyt idiopaattisia kohtauksia.
12. Potilaalla on ollut peptinen haava tai merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto.
13. Potilaalla on lääkärin diagnosoima verenvuotohäiriö (esim. tekijän puutos, koagulopatia tai verihiutaleiden häiriö, joka vaatii erityisiä varotoimia) tai merkittäviä mustelmia tai verenvuotoongelmia verenoton yhteydessä.
14. Tutkittavalla on pahanlaatuinen kasvain, joka on aktiivinen tai hoidettu pahanlaatuinen kasvain, jonka jatkuvasta paranemisesta ei ole kohtuullista varmuutta, tai pahanlaatuinen kasvain, joka todennäköisesti uusiutuu tutkimuksen aikana (henkilön tulee olla täydellisessä remissiossa vähintään 5 vuotta).
15. Tutkijalla on neutropenia tai muu veren dyskrasia, jonka tutkija on määrittänyt kliinisesti merkitseväksi.
16. Koehenkilö on käyttänyt mitä tahansa seuraavista kielletyistä lääkkeistä 7 päivän sisällä (tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta: diabeteslääkitys; antikoagulantit; antikonvulsantit; rintasyöpäresistenssiproteiinin kuljettajan substraatit mukaan lukien metotreksaatti, mitoksantroni, imatinibi, irinotekaani, lapatinibi, rosuvastatiini, sulfasalatsiini ja topotekaani; sytokromien (CYP)2C8 substraatit mukaan lukien repaglinidi, paklitakseli, montelukasti, pioglitatsoni, rosiglitatsoni; ja CYP2C19:n substraatit mukaan lukien S-mefenytoiini, klobatsaami, diatsepaami, rabepratsoli, vorikonatsoli, lansopratsoli ja omepratsoli. Lääkkeet, joita ei ole lueteltu tässä ja joiden tiedetään (tai joiden uskotaan olevan) CYP3A4-substraatteja, voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan lääkärin kanssa kuultuaan, jos anto ei aiheuta juurikaan tai ei ollenkaan riskiä tutkittavalle.
17. Tutkittavalla on ollut huumeiden tai alkoholin väärinkäyttöä tai riippuvuutta seulontaa edeltävän vuoden aikana.
18. Kohdehenkilöllä on nykyinen tai äskettäin (< 30 päivää ennen seulontaa) kliinisesti merkittävä bakteeri-, sieni- tai mykobakteeri-infektio.
19. Kohdeella on tällä hetkellä kliinisesti merkittävä virusinfektio.
20. Kohdeella on tunnettu kliinisesti merkittävä krooninen virusinfektio (esim. ihmisen T-solulymfotrooppinen virus I tai II).
21. Tutkittava osoittaa käyttäneensä pitkäaikaisesti (≥ 14 peräkkäistä päivää) glukokortikoideja, mukaan lukien oraalinen tai parenteraalinen prednisoni tai vastaava (>20 mg kokonaisannos päivässä), tai suuriannoksinen inhaloitava steroidi (> 800 mikrog/vrk beklometasonidipropionaattia tai vastaavaa) edellisen kuukauden aikana (pieni annos [≤800 mikrog/vrk beklometasonidipropionaattia tai vastaavaa] inhaloitavat ja paikalliset steroidit ovat sallittuja).
22. Kohde on luovuttanut >450 ml verta tai veren komponentteja 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Tutkijan tulee neuvoa tähän tutkimukseen osallistuvia koehenkilöitä olemaan luovuttamatta verta tai veren komponentteja 4 viikkoon tutkimuksen päättymisen jälkeen.
23. Koehenkilö raportoi osallistumisestaan ​​rasittavaan toimintaan tai kontaktiurheiluun 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
24. Tutkittavalla on tiedossa hepatiitti B- tai C-infektio tai positiivinen testi hepatiitti B -pinta-antigeenille, hepatiitti C -viruksen vasta-aineelle tai ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 tai 2 vasta-aineille seulonnassa.
25. Tutkittavalla on positiivinen testitulos amfetamiinille (mukaan lukien metamfetamiinit ja ekstaasi/metyleenidioksimetamfetamiini), barbituraateille, bentsodiatsepiineille, kannabinoideille (mukaan lukien tetrahydrokannabinoli), kokaiinin metaboliiteille, opiaateille (mukaan lukien heroiini, kodeiini ja seulontaoksidikodoni tai alkoholi), sisään.

26. Koehenkilöllä on jokin seuraavista laboratoriotestituloksista 28 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

    • Arvioitu seerumin kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft Gault) <70 ml/min
    • Kreatiniini miehillä > 1,7 mg/dl ja naisilla > 1,4 mg/dl (1,3 kertaa ylempi laboratorion vertailualue)
    • Hemoglobiini ≤10 % alemmasta laboratorion vertailualueesta
    • Valkosolujen määrä, jota tutkija pitää kliinisesti merkittävinä
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1000 solua/mm3
    • Verihiutaleet eivät ±10 % sisällä laboratorion vertailualueesta
    • Alaniiniaminotransferaasi > 2 kertaa ylemmän laboratorion vertailualueen yläpuolella
    • Aspartaattiaminotransferaasi > 2 kertaa laboratorion ylemmän vertailualueen yläpuolella
    • Alkalinen fosfataasi >20 % yli laboratorion ylemmän vertailualueen
    • Hemoglobiini A1c ≥7,0 %
    • Kolesteroli ≥ 300 mg/dl ja matalatiheyksinen lipoproteiini ≥ 190 mg/dl
27. Tutkijalla on verenpaine, jota tutkija pitää kliinisesti merkittävänä. Verenpaine voidaan mitata uudelleen kahdesti istuma-asennossa 5 minuutin välein.
28. Tutkittavan leposyke on <40 lyöntiä minuutissa tai >110 lyöntiä minuutissa seulonnassa.
29. Tutkittavalla on poikkeava EKG seulonnassa, jonka tutkija pitää kliinisesti merkittävänä.
30. Miesten QT-aika on korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 450 ms tai naisen QTcF > 470 ms seulonnassa tai päivänä 1 tai päivänä -1 (PK-alaryhmä).
31. Tutkittava on käyttänyt reseptilääkkeitä koronavirustaudin (COVID 19) ennaltaehkäisytarkoituksessa, mukaan lukien lääkkeet, joiden uskotaan olevan tehokkaita COVID 19:n ehkäisyssä, mutta joilla ei ole lupaa tähän käyttöaiheeseen, kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa tai sen aikana. tutkimus.

32. Tutkittavalla on suuri riski saada SARS-CoV-2/COVID-19-infektio, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, henkilöt, joilla on läheinen kosketus seuraaviin henkilöihin:

    1. Jokainen, joka asuu, vierailee tai työskentelee terveydenhuollon tai pitkäaikaishoidon laitoksessa (esim. pitkäaikaishoitolaitokset, akuuttihoitosairaalat, kuntoutussairaalat, mielenterveyssairaalat, ensiapuosastot)
    2. Kaikki, joilla on tiedossa COVID-19-sairaus kahden viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa
    3. Kaikki, jotka ovat matkustaneet Yhdysvaltojen ulkopuolella tai ovat äskettäin matkustaneet osavaltion ulkopuolelle ja palanneet osavaltiosta, joka on lueteltu minkä tahansa pituisen karanteenia vaativassa matkustusluettelossa 30 päivän sisällä ennen opiskelua
33. Tutkijan mielestä kohde ei sovellu tutkimukseen.
34. Kohde on tutkijan tai tutkimuspaikan henkilökunnan jäsen tai perheenjäsen.
35. Koehenkilö on aiemmin osallistunut tähän tai mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen, jossa on mukana TPOXX (tecovirimat).