Bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka TPOXX podawanego doustnie przez 28 dni

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik to mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 80 lat włącznie.
2. Uczestnik jest dostępny do obserwacji klinicznej przez cały czas trwania badania.

3. Kobiety w wieku rozrodczym mają ujemny wynik testu ciążowego z ludzką gonadotropiną kosmówkową beta (surowica) podczas wizyty przesiewowej i potwierdzający ujemny wynik testu ciążowego w dniu 1 lub dniu -1 (podgrupa PK) przed otrzymaniem badanego leku i spełniają jedno z poniższych kryteriów :

   1. Podmiot lub jego partner został poddany chirurgicznej sterylizacji.
   2. Pacjent jest po menopauzie, zdefiniowany jako 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej i ma udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego w osoczu > 40 IU/ml.
   3. Uczestnik zgadza się zachować abstynencję (tj. nieaktywność heteroseksualną) przez czas trwania badania.
   4. Uczestnik zgadza się na konsekwentne stosowanie 1 z następujących metod antykoncepcji od początku badań przesiewowych (które konsekwentnie stosował przez co najmniej 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku) do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku:

   I. Prezerwatywy, męskie lub żeńskie, ze środkiem plemnikobójczym UWAGA: W przypadku mężczyzn prezerwatywy należy stosować przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Prezerwatyw męskich i żeńskich nie należy używać razem, ponieważ może to zmniejszyć ich skuteczność.

   II. Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym iii. Wkładka wewnątrzmaciczna ze środkiem plemnikobójczym iv. Doustne środki antykoncepcyjne lub inne metody hormonalne UWAGA: W połączeniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi należy stosować inną niehormonalną metodę antykoncepcji.

   v. Partner seksualny, który przeszedł wazektomię co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym

4. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia od pierwszej dawki badanego leku do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku.
5. Badacz uważa, że ​​osoba badana jest w dobrym ogólnym stanie zdrowia na podstawie wywiadu medycznego (brak hospitalizacji z powodu chorób przewlekłych w ciągu ostatnich 2 lat), wyników badań laboratoryjnych, pomiarów parametrów życiowych, wyników 12-odprowadzeniowego EKG i wyników badania przedmiotowego na pokazie.
6. Uczestnik zgadza się nie używać produktów nikotynowych, w tym papierosów elektronicznych, plastrów nikotynowych ani gumy nikotynowej przez co najmniej 30 dni przed wizytą randomizacyjną w dniu 1, aż do zakończenia wizyty w dniu 29, aby zakończyć dawkowanie / ET.
7. Uczestnik zgadza się przestrzegać wymagań dietetycznych badania przez cały okres dawkowania badanego leku.
8. Uczestnik zgadza się nie spożywać produktów zawierających kofeinę lub ksantynę podczas wszystkich wizyt studyjnych, w tym noclegów (podgrupa PK); napoje gazowane, kawa i herbata oznaczone jako bezkofeinowe lub bezkofeinowe mogą być spożywane w dni nauki; kofeinę można spożywać w domu i pomiędzy wizytami badawczymi.
9. Podmiot zgadza się przestrzegać wszystkich wymagań protokołu.
10. Podmiot ma odpowiedni dostęp żylny, jeśli uczestniczy w podgrupie PK.
11. Podmiot jest w stanie i chce wyrazić pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjentem jest kobieta, która jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

2. Podmiot ma historię jakichkolwiek istotnych klinicznie stanów, w tym:

   • Astma leczona doustnymi steroidami ogólnoustrojowymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • Cukrzyca (typ 1 lub 2), z wyjątkiem cukrzycy ciążowej
   • Słabo kontrolowane nadciśnienie (powtórzyć odczyty >140 mmHg skurczowe i/lub >90 mmHg rozkurczowe)
   • Wycięcie tarczycy lub choroba tarczycy, która wymagała leczenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy
   • Poważne epizody obrzęku naczynioruchowego w ciągu ostatnich 3 lat lub wymagające leczenia w ciągu ostatnich 2 lat
   • Historia urazu głowy skutkująca rozpoznaniem urazowego uszkodzenia mózgu innego niż wstrząśnienie mózgu
   • Częste epizody bólu głowy
3. Uczestnik otrzymał jakiekolwiek szczepienie w ciągu 28 dni przed Dniem 1 lub planuje otrzymać szczepienie w dowolnym momencie w okresie leczenia lub w ciągu 28 dni po Dniu 28 badania.
4. Uczestnik otrzymał leczenie w innym badaniu klinicznym badanego leku (lub wyrobu medycznego) lub badanej szczepionki w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku.
5. Podmiot ma historię odpowiednich alergii na leki i/lub pokarmy (tj. alergii na TPOXX lub substancje pomocnicze, lub jakiejkolwiek istotnej alergii pokarmowej, która mogłaby wykluczać standardową dietę w klinicznym ośrodku badawczym).
6. Podmiot cierpi na jakikolwiek stan, który może mieć wpływ na wchłanianie leku (np. wcześniejsza operacja przewodu pokarmowego, w tym usunięcie części żołądka, jelit, wątroby, pęcherzyka żółciowego lub trzustki, z wyjątkiem wycięcia wyrostka robaczkowego).
7. Pacjent ma dowody lub historię klinicznie istotnych alergii (z wyjątkiem nieleczonych, bezobjawowych, sezonowych alergii w czasie podania pierwszej dawki badanego leku), chorób hematologicznych, endokrynologicznych, płucnych, żołądkowo-jelitowych, sercowo-naczyniowych, wątrobowych, psychiatrycznych lub neurologicznych. Wyjątki od tych kryteriów (np. stabilna, łagodna choroba stawów niezwiązana z chorobą naczyń kolagenowych) mogą być wprowadzone po omówieniu z monitorem medycznym.
8. Osobnik ma historię chorób serca, objawowych lub bezobjawowych arytmii, epizodów omdleń lub czynników ryzyka torsades de pointes (np. niewydolność serca, hipokaliemia).
9. Podmiot ma rodzinną historię nagłej śmierci sercowej, która nie jest wyraźnie spowodowana ostrym zawałem mięśnia sercowego.
10. Uczestnik ma co najmniej 20 lat i jest narażony na ≥10% ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego lub zgonu z powodu choroby wieńcowej w ciągu najbliższych 10 lat przy użyciu narzędzia oceny ryzyka Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej: https://www.mcw.edu/calculators/ docelowy poziom cholesterolu LDL.
11. Podmiot ma zaburzenie napadowe lub napady padaczkowe w przeszłości (nie obejmuje napadów gorączkowych w dzieciństwie) lub przebytą historię zwiększającą ryzyko napadu, taką jak znaczny uraz głowy, który spowodował utratę przytomności lub inne zmiany w codziennym funkcjonowaniu podmiotu, wstrząśnienie mózgu, udar, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego infekcja lub choroba układu, nadużywanie alkoholu lub narkotyków lub napady idiopatyczne w wywiadzie rodzinnym.
12. Podmiot ma historię choroby wrzodowej lub znacznego krwawienia z przewodu pokarmowego.
13. Podmiot ma zaburzenie krwawienia zdiagnozowane przez lekarza (np. niedobór czynnika, koagulopatię lub zaburzenie płytek krwi wymagające specjalnych środków ostrożności) lub znaczne trudności z siniakami lub krwawieniem podczas pobierania krwi.
14. Uczestnik ma nowotwór złośliwy, który jest aktywny lub leczony nowotwór złośliwy, w przypadku którego nie ma uzasadnionej pewności trwałego wyleczenia, lub nowotwór złośliwy, który prawdopodobnie nawróci w okresie badania (uczestnik powinien być w całkowitej remisji przez co najmniej 5 lat).
15. Pacjent ma neutropenię lub inną dyskrazję krwi, którą badacz określił jako istotną klinicznie.
16. Uczestnik stosował którykolwiek z następujących zabronionych leków w ciągu 7 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku: leki przeciwcukrzycowe; antykoagulanty; leki przeciwdrgawkowe; substraty transportera białka oporności na raka sutka, w tym metotreksat, mitoksantron, imatynib, irynotekan, lapatynib, rozuwastatyna, sulfasalazyna i topotekan; substraty cytochromów (CYP)2C8, w tym repaglinid, paklitaksel, montelukast, pioglitazon, rozyglitazon; oraz substraty CYP2C19, w tym S-mefenytoina, klobazam, diazepam, rabeprazol, worykonazol, lanzoprazol i omeprazol. Leki niewymienione tutaj, o których wiadomo (lub przypuszcza się), że są substratami CYP3A4, mogą być dopuszczone według uznania badacza, po konsultacji z lekarzem monitorującym, jeśli podanie stwarza niewielkie lub żadne ryzyko dla pacjenta.
17. Podmiot ma historię nadużywania lub uzależnienia od narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatniego roku przed badaniem przesiewowym.
18. Pacjent ma obecną lub niedawną (<30 dni przed badaniem przesiewowym) historię klinicznie istotnej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub mykobakteryjnej.
19. Podmiot ma obecnie klinicznie istotną infekcję wirusową.
20. Osobnik ma znaną klinicznie istotną przewlekłą infekcję wirusową (np. ludzkim wirusem limfotropowym limfocytów T I lub II).
21. Pacjent wykazuje długotrwałe stosowanie (≥14 kolejnych dni) glukokortykoidów, w tym doustnego lub pozajelitowego prednizonu lub jego odpowiednika (całkowita dawka >20 mg na dobę) lub dużych dawek steroidów wziewnych (>800 mcg/dobę dipropionianu beklometazonu lub odpowiednika) w ciągu poprzedzający 1 miesiąc (dozwolona jest niska dawka [≤800 µg/dobę dipropionianu beklometazonu lub odpowiednik] wziewnych i miejscowych steroidów).
22. Pacjent oddał >450 ml krwi lub składników krwi w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Badacz powinien poinstruować osoby biorące udział w tym badaniu, aby nie oddawały krwi ani składników krwi przez 4 tygodnie po zakończeniu badania.
23. Badany zgłasza udział w forsownej aktywności lub sportach kontaktowych w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką badanego leku.
24. Pacjent ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności typu 1 lub 2 podczas badania przesiewowego.
25. Podmiot ma pozytywny wynik testu na obecność amfetamin (w tym metamfetamin i ecstasy/metylenodioksymetamfetaminy), barbituranów, benzodiazepin, kannabinoidów (w tym tetrahydrokannabinolu), metabolitów kokainy, opiatów (w tym heroiny, kodeiny i oksykodonu), kotyniny lub alkoholu podczas badania przesiewowego lub kontrolnego W.

26. Uczestnik ma którykolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

    • Szacowany klirens kreatyniny w surowicy (Cockcroft-Gault) <70 ml/min
    • Kreatynina u mężczyzn >1,7 mg/dl i u kobiet >1,4 mg/dl (1,3-krotność górnego zakresu normy laboratoryjnej)
    • Hemoglobina ≤10% dolnego laboratoryjnego zakresu referencyjnego
    • Liczba białych krwinek uznana przez badacza za istotną klinicznie
    • Bezwzględna liczba neutrofili <1000 komórek/mm3
    • Płytki krwi poza zakresem ±10% zakresu referencyjnego laboratorium
    • Aminotransferaza alaninowa >2 razy powyżej górnej granicy normy laboratoryjnej
    • Aminotransferaza asparaginianowa >2 razy powyżej górnej granicy normy laboratoryjnej
    • Fosfataza alkaliczna >20% powyżej górnej granicy normy laboratoryjnej
    • Hemoglobina A1c ≥7,0%
    • Cholesterol ≥300 mg/dL i lipoproteiny o niskiej gęstości ≥190 mg/dL
27. Podmiot ma ciśnienie krwi uznane przez badacza za istotne klinicznie. Ciśnienie tętnicze można mierzyć dwukrotnie w pozycji siedzącej w odstępach 5-minutowych.
28. Tester ma tętno spoczynkowe <40 uderzeń na minutę lub >110 uderzeń na minutę podczas badania przesiewowego.
29. Tester ma nieprawidłowy zapis EKG podczas badania przesiewowego, który badacz określił jako istotny klinicznie.
30. Mężczyzna ma odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) >450 ms, a pacjentka ma QTcF >470 ms podczas badania przesiewowego lub w dniu 1. lub w dniu -1 (podzbiór PK).
31. Uczestnik stosował jakiekolwiek leki przeciwwirusowe na receptę w celu zapobiegania chorobie koronawirusowej (COVID 19), w tym te, które uważa się za skuteczne w zapobieganiu COVID 19, ale nie zostały zarejestrowane dla tego wskazania, w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem badania lub w trakcie badania.

32. Podmiot znajduje się w grupie wysokiego ryzyka zakażenia SARS-CoV-2/COVID-19, w tym między innymi osób o znanym bliskim kontakcie z:

    1. Każda osoba mieszkająca, odwiedzająca lub pracująca w placówce opieki zdrowotnej lub instytucji opieki długoterminowej (tj. placówkach opieki długoterminowej, szpitalach intensywnej terapii, szpitalach rehabilitacyjnych, szpitalach zdrowia psychicznego, oddziałach ratunkowych)
    2. Każda osoba ze znaną historią COVID-19 w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania
    3. Każdy, kto podróżował poza Stanami Zjednoczonymi lub niedawno podróżował poza stan i wrócił ze stanu, który znajduje się na liście doradców dotyczących podróży wymagających kwarantanny przez dowolny okres w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badania
33. W opinii badacza podmiot nie nadaje się do włączenia do badania.
34. Uczestnik jest członkiem lub członkiem rodziny badacza lub personelu ośrodka badawczego.
35. Uczestnik brał wcześniej udział w tym lub jakimkolwiek innym badaniu klinicznym z udziałem TPOXX (tecovirimat).