Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di TPOXX quando somministrato per via orale per 28 giorni

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto è maschio o femmina di età compresa tra i 18 e gli 80 anni inclusi.
2. Il soggetto è disponibile per il follow-up clinico per la durata dello studio.

3. Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza (siero) della beta gonadotropina corionica umana negativa alla visita di screening e un test di gravidanza negativo di conferma il giorno 1 o il giorno -1 (sottogruppo farmacocinetico) prima di ricevere il farmaco in studio e soddisfano uno dei seguenti criteri :

   1. Il soggetto o il suo partner è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica.
   2. Il soggetto è in postmenopausa, definito come 12 mesi consecutivi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa e ha un livello plasmatico documentato di ormone follicolo-stimolante >40 UI/mL.
   3. Il soggetto accetta di essere astinente (cioè eterosessuale inattivo) per la durata dello studio.
   4. Il soggetto accetta di utilizzare costantemente 1 dei seguenti metodi di contraccezione dall'inizio dello screening (che hanno utilizzato costantemente per almeno 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio) fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio:

   io. Preservativi, maschili o femminili, con uno spermicida NOTA: per i soggetti di sesso maschile, i preservativi devono essere utilizzati per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme, in quanto ciò può ridurne l'efficacia.

   ii. Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida iii. Dispositivo intrauterino con spermicida iv. Contraccettivi orali o altri metodi ormonali NOTA: un altro metodo contraccettivo non ormonale deve essere utilizzato insieme ai contraccettivi orali.

   v. Partner sessuale maschile sottoposto a vasectomia almeno 3 mesi prima dello screening

4. I soggetti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma dalla prima dose del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
5. Il soggetto è considerato dallo sperimentatore in buona salute generale come determinato dall'anamnesi (nessun ricovero per condizioni mediche croniche nei 2 anni precedenti), risultati dei test di laboratorio clinici, misurazioni dei segni vitali, risultati dell'ECG a 12 derivazioni e risultati dell'esame fisico allo screening.
6. Il soggetto accetta di non utilizzare prodotti a base di nicotina, comprese sigarette elettroniche a vapore, cerotti alla nicotina o gomme alla nicotina, per almeno 30 giorni prima della visita di randomizzazione del giorno 1 fino al completamento della visita di dosaggio completo/ET del giorno 29.
7. Il soggetto accetta di rispettare i requisiti dietetici dello studio per tutto il periodo di somministrazione del farmaco in studio.
8. Il soggetto accetta di non consumare prodotti contenenti caffeina o xantina durante tutte le visite di studio, compresi i pernottamenti (sottoinsieme PK); bibite, caffè e tè designati come senza caffeina o senza caffeina possono essere consumati nei giorni di studio; la caffeina può essere consumata a casa e tra le visite di studio.
9. Il soggetto accetta di rispettare tutti i requisiti del protocollo.
10. Il soggetto ha un accesso venoso adeguato se partecipa al sottoinsieme PK.
11. Il soggetto è in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto è una donna incinta o in allattamento o che sta pianificando una gravidanza entro 3 mesi dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

2. Il soggetto ha una storia di qualsiasi condizione clinicamente significativa, tra cui:

   • Asma trattato con steroidi sistemici orali negli ultimi 6 mesi
   • Diabete mellito (tipo 1 o 2), ad eccezione del diabete gestazionale
   • Ipertensione scarsamente controllata (letture ripetute >140 mmHg sistolica e/o >90 mmHg diastolica)
   • Tiroidectomia o malattia della tiroide che ha richiesto farmaci negli ultimi 12 mesi
   • Episodi gravi di angioedema nei 3 anni precedenti o che hanno richiesto farmaci nei 2 anni precedenti
   • Storia di trauma cranico con conseguente diagnosi di lesione cerebrale traumatica diversa dalla commozione cerebrale
   • Frequenti episodi di mal di testa
3. - Il soggetto ha ricevuto una vaccinazione entro 28 giorni prima del giorno 1 o prevede di ricevere una vaccinazione in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento o entro 28 giorni dopo il giorno 28 dello studio.
4. Il soggetto ha ricevuto un trattamento in un altro studio clinico di un farmaco sperimentale (o dispositivo medico) o di un vaccino sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
5. - Il soggetto ha una storia di allergie rilevanti a farmaci e/o alimenti (ovvero allergia a TPOXX o eccipienti o qualsiasi allergia alimentare significativa che potrebbe precludere una dieta standard nel sito di indagine clinica).
6. Il soggetto presenta qualsiasi condizione che possa influire sull'assorbimento del farmaco (p. es., precedente intervento chirurgico sul tratto gastrointestinale, inclusa la rimozione di parti dello stomaco, dell'intestino, del fegato, della cistifellea o del pancreas, ad eccezione dell'appendicectomia).
7. - Il soggetto ha evidenza o anamnesi di allergia clinicamente significativa (ad eccezione delle allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della prima dose del farmaco in studio), malattia ematologica, endocrina, polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, epatica, psichiatrica o neurologica. Eccezioni a questi criteri (p. es., malattia articolare stabile, lieve non associata a malattia vascolare del collagene) possono essere fatte dopo aver discusso con il monitor medico.
8. - Il soggetto ha una storia di malattie cardiache, aritmie sintomatiche o asintomatiche, episodi sincopali o fattori di rischio per torsioni di punta (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia).
9. Il soggetto ha una storia familiare di morte cardiaca improvvisa non chiaramente dovuta a infarto miocardico acuto.
10. Il soggetto ha almeno 20 anni di età e ha un rischio ≥10% di sviluppare un infarto del miocardio o morte coronarica entro i prossimi 10 anni utilizzando lo strumento di valutazione del rischio del National Cholesterol Education Program: https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-colesterolo-obiettivo-livello.
11. Il soggetto ha un disturbo convulsivo o una storia di convulsioni (non include convulsioni febbrili infantili) o una storia passata che aumenta i rischi di convulsioni come un trauma cranico significativo che ha causato perdita di coscienza o altri cambiamenti nella funzione quotidiana del soggetto, commozione cerebrale, ictus, infezione o malattia del sistema, o abuso di alcol o droghe o storia familiare di convulsioni idiopatiche.
12. Il soggetto ha una storia di ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale significativo.
13. Il soggetto ha un disturbo della coagulazione diagnosticato da un medico (p. es., carenza di fattori, coagulopatia o disturbo piastrinico che richiede precauzioni speciali) o significative difficoltà di ecchimosi o sanguinamento con i prelievi di sangue.
14. - Il soggetto ha un tumore maligno attivo o trattato per il quale non vi è ragionevole certezza di una cura prolungata o tumore maligno che è probabile che si ripresenti durante il periodo dello studio (il soggetto deve essere in remissione completa per almeno 5 anni).
15. - Il soggetto presenta neutropenia o altra discrasia ematica ritenuta clinicamente significativa dallo sperimentatore.
16. Il soggetto ha utilizzato uno dei seguenti farmaci proibiti entro 7 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio: farmaci antidiabetici; anticoagulanti; anticonvulsivanti; substrati del trasportatore proteico di resistenza del cancro al seno inclusi metotrexato, mitoxantrone, imatinib, irinotecan, lapatinib, rosuvastatina, sulfasalazina e topotecan; substrati dei citocromi (CYP)2C8 inclusi repaglinide, paclitaxel, montelukast, pioglitazone, rosiglitazone; e substrati del CYP2C19 inclusi S-mefenitoina, clobazam, diazepam, rabeprazolo, voriconazolo, lansoprazolo e omeprazolo. I farmaci non elencati qui che sono noti (o ritenuti) essere substrati del CYP3A4 possono essere consentiti a discrezione dello sperimentatore, previa consultazione con il supervisore medico, se la somministrazione presenta un rischio minimo o nullo per il soggetto.
17. Il soggetto ha una storia di abuso o dipendenza da droghe o alcol nell'ultimo anno prima dello screening.
18. - Il soggetto ha una storia attuale o recente (<30 giorni prima dello screening) di infezione batterica, fungina o micobatterica clinicamente significativa.
19. Il soggetto ha un'infezione virale clinicamente significativa in corso.
20. Il soggetto ha un'infezione virale cronica clinicamente significativa nota (ad esempio, virus linfotropico delle cellule T umane I o II).
21. Il soggetto dimostra un uso a lungo termine (≥14 giorni consecutivi) di glucocorticoidi, incluso prednisone orale o parenterale o equivalente (dose totale >20 mg al giorno), o steroidi per via inalatoria ad alte dosi (>800 mcg/giorno di beclometasone dipropionato o equivalente) entro il mese precedente (bassa dose [≤800 mcg/die di beclometasone dipropionato o equivalente] per via inalatoria e steroidi topici sono consentiti).
22. - Il soggetto ha donato >450 ml di sangue o componenti del sangue entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Lo sperimentatore deve istruire i soggetti che partecipano a questo studio a non donare sangue o componenti del sangue per 4 settimane dopo il completamento dello studio.
23. Il soggetto segnala la partecipazione ad attività faticose o sport di contatto entro 24 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
24. Il soggetto ha un'infezione da epatite B o C nota o un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo del virus dell'epatite C o gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 o 2 allo screening.
25. Il soggetto ha un risultato positivo al test per anfetamine (incluse metanfetamine ed ecstasy/metilendiossimetamfetamina), barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi (incluso il tetraidrocannabinolo), metaboliti della cocaina, oppiacei (inclusi eroina, codeina e ossicodone), cotinina o alcol allo screening o al controllo. In.

26. Il soggetto presenta uno dei seguenti risultati dei test di laboratorio entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

    • Clearance della creatinina sierica stimata (Cockcroft Gault) <70 mL/min
    • Creatinina nei maschi >1,7 mg/dL e nelle femmine >1,4 mg/dL (1,3 volte il range di riferimento superiore del laboratorio)
    • Emoglobina ≤10% dell'intervallo di riferimento inferiore del laboratorio
    • Conta dei globuli bianchi considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore
    • Conta assoluta dei neutrofili <1000 cellule/mm3
    • Piastrine non entro ±10% dell'intervallo di riferimento del laboratorio
    • Alanina aminotransferasi >2 volte al di sopra dell'intervallo di riferimento superiore del laboratorio
    • Aspartato aminotransferasi >2 volte al di sopra dell'intervallo di riferimento superiore del laboratorio
    • Fosfatasi alcalina >20% al di sopra dell'intervallo di riferimento superiore del laboratorio
    • Emoglobina A1c ≥7,0%
    • Colesterolo ≥300 mg/dL e lipoproteine ​​a bassa densità ≥190 mg/dL
27. - Il soggetto ha una pressione sanguigna considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore. La pressione arteriosa può essere nuovamente testata due volte in posizione seduta a intervalli di 5 minuti.
28. Il soggetto ha una frequenza cardiaca a riposo <40 battiti al minuto o >110 battiti al minuto allo screening.
29. Il soggetto ha un ECG anormale allo screening che è determinato dallo sperimentatore come clinicamente significativo.
30. Il soggetto di sesso maschile ha un intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 ms o il soggetto di sesso femminile ha un QTcF >470 ms allo screening o al giorno 1 o al giorno -1 (sottogruppo PK).
31. Il soggetto ha utilizzato qualsiasi farmaco antivirale prescritto con l'intenzione di profilassi della malattia da coronavirus (COVID 19), compresi quelli che si ritiene siano efficaci per la prevenzione di COVID 19 ma non sono stati autorizzati per questa indicazione, entro 1 mese prima dell'ingresso nello studio o durante lo studio.

32. Il soggetto è ad alto rischio di contrarre l'infezione da SARS-CoV-2/COVID-19, inclusi, ma non limitati a, individui con stretto contatto noto con:

    1. Chiunque risieda, visiti o lavori presso un istituto di assistenza sanitaria o di assistenza a lungo termine (ovvero strutture di assistenza a lungo termine, ospedali per acuti, ospedali di riabilitazione, ospedali per la salute mentale, dipartimenti di emergenza)
    2. Chiunque abbia una storia nota di COVID-19 entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio
    3. Chiunque abbia viaggiato al di fuori degli Stati Uniti o abbia recentemente viaggiato al di fuori dello stato ed è tornato da uno stato elencato in un elenco di consigli di viaggio che richiede la quarantena per qualsiasi durata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio
33. Secondo il parere dello sperimentatore, il soggetto non è idoneo per l'ingresso nello studio.
34. Il soggetto è un membro o un familiare dello sperimentatore o del personale del centro di studio.
35. Il soggetto ha precedentemente partecipato a questo o qualsiasi altro studio clinico che coinvolge TPOXX (tecovirimat).