Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van TPOXX bij orale toediening gedurende 28 dagen

Inclusiecriteria:

1. Onderwerp is man of vrouw tussen 18 en 80 jaar oud, inclusief.
2. Proefpersoon is beschikbaar voor klinische follow-up gedurende de duur van de studie.

3. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd hebben een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine-zwangerschapstest (serum) bij het screeningsbezoek en een bevestigende negatieve zwangerschapstest op dag 1 of dag -1 (PK-subset) vóór ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel, en voldoen aan een van de volgende criteria :

   1. Onderwerp of hun partner heeft chirurgische sterilisatie ondergaan.
   2. Proefpersoon is postmenopauzaal, gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak en heeft een gedocumenteerd plasma follikelstimulerend hormoonniveau >40 IE/ml.
   3. Proefpersoon stemt ermee in om zich te onthouden (dwz heteroseksueel inactief) voor de duur van het onderzoek.
   4. De proefpersoon stemt ermee in om consequent 1 van de volgende anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het begin van de screening (die ze consistent hadden gebruikt gedurende ten minste 30 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) tot en met 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

   i. Condooms, mannelijk of vrouwelijk, met een zaaddodend middel OPMERKING: Voor mannelijke proefpersonen moeten condooms worden gebruikt gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen- en vrouwencondooms mogen niet samen worden gebruikt, omdat dit hun effectiviteit kan verminderen.

   ii. Diafragma of pessarium met zaaddodend middel iii. Spiraaltje met zaaddodend middel iv. Orale anticonceptiva of andere hormonale methoden OPMERKING: Een andere niet-hormonale anticonceptiemethode moet worden gebruikt in combinatie met orale anticonceptiva.

   v. Mannelijke seksuele partner die minstens 3 maanden voor de screening een vasectomie had ondergaan

4. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. De onderzoeker beschouwt de proefpersoon als in goede algemene gezondheid, zoals bepaald door de medische geschiedenis (geen ziekenhuisopnames voor chronische medische aandoeningen in de afgelopen 2 jaar), klinische laboratoriumtestresultaten, metingen van vitale functies, 12-afleidingen ECG-resultaten en bevindingen van lichamelijk onderzoek bij screening.
6. De proefpersoon stemt ermee in geen nicotineproducten te gebruiken, met inbegrip van elektronische dampsigaretten, nicotinepleisters of nicotinekauwgom, gedurende ten minste 30 dagen vóór het randomisatiebezoek op dag 1 tot en met voltooiing van het bezoek met volledige dosering op dag 29/ET.
7. De proefpersoon stemt ermee in zich te houden aan de dieetvereisten van het onderzoek gedurende de periode waarin het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend.
8. De proefpersoon stemt ermee in geen cafeïne- of xanthinebevattende producten te gebruiken tijdens alle studiebezoeken, inclusief overnachtingen (PK-subset); frisdrank, koffie en thee die als cafeïnevrij of niet-cafeïnehoudend zijn aangemerkt, mogen op studiedagen worden geconsumeerd; cafeïne kan thuis en tussen studiebezoeken worden geconsumeerd.
9. Onderwerp stemt ermee in om te voldoen aan alle protocolvereisten.
10. Proefpersoon heeft voldoende veneuze toegang als hij deelneemt aan de PK-subgroep.
11. Proefpersoon is in staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersoon is een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden binnen 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

2. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante aandoeningen, waaronder:

   • Astma behandeld met orale systemische steroïden in de afgelopen 6 maanden
   • Diabetes mellitus (type 1 of 2), met uitzondering van zwangerschapsdiabetes
   • Hypertensie die slecht onder controle is (herhaalde metingen >140 mm Hg systolisch en/of >90 mmHg diastolisch)
   • Thyroïdectomie of schildklieraandoening waarvoor in de afgelopen 12 maanden medicatie nodig was
   • Ernstige episodes van angio-oedeem in de afgelopen 3 jaar of waarvoor medicatie nodig was in de afgelopen 2 jaar
   • Geschiedenis van hoofdtrauma resulterend in een diagnose van traumatisch hersenletsel anders dan hersenschudding
   • Frequente episodes van hoofdpijn
3. De proefpersoon heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 een vaccinatie gekregen of is van plan om op enig moment tijdens de behandelingsperiode of binnen 28 dagen na studiedag 28 een vaccinatie te krijgen.
4. Proefpersoon heeft in een ander klinisch onderzoek een behandeling gekregen met een onderzoeksgeneesmiddel (of medisch hulpmiddel) of een onderzoeksvaccin binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van relevante geneesmiddel- en/of voedselallergieën (dwz allergie voor TPOXX of hulpstoffen, of een significante voedselallergie die een standaarddieet op de plaats van klinisch onderzoek zou kunnen uitsluiten).
6. Proefpersoon heeft een aandoening die de opname van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. eerdere operatie aan het maagdarmkanaal, inclusief verwijdering van delen van de maag, darm, lever, galblaas of alvleesklier, met uitzondering van appendectomie).
7. Proefpersoon heeft bewijs of voorgeschiedenis van klinisch significante allergische (behalve voor onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën ten tijde van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel), hematologische, endocriene, pulmonale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische of neurologische aandoeningen. Uitzonderingen op deze criteria (bijv. stabiele, milde gewrichtsaandoening die geen verband houdt met collageenvaatziekte) kunnen worden gemaakt na overleg met de medische monitor.
8. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van hartaandoeningen, symptomatische of asymptomatische aritmieën, syncope-episodes of risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie).
9. De patiënt heeft een familiegeschiedenis van plotselinge hartdood, niet duidelijk als gevolg van een acuut myocardinfarct.
10. Proefpersoon is 20 jaar of ouder en heeft een risico van ≥10% om binnen de komende 10 jaar een hartinfarct of coronaire dood te krijgen met behulp van de risicobeoordelingstool van het National Cholesterol Education Program: https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-cholesterol-doelniveau.
11. Proefpersoon heeft een epileptische aandoening of een voorgeschiedenis van convulsies (exclusief koortsstuipen in de kindertijd) of een voorgeschiedenis die het risico op convulsies verhoogt, zoals aanzienlijk hoofdletsel dat bewustzijnsverlies of andere veranderingen in het dagelijks functioneren van de proefpersoon veroorzaakte, hersenschudding, beroerte, centraal zenuwstelsel systeeminfectie of -ziekte, of alcohol- of drugsmisbruik of familiegeschiedenis van idiopathische aanvallen.
12. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een maagzweer of significante gastro-intestinale bloedingen.
13. Proefpersoon heeft een door een arts gediagnosticeerde bloedingsstoornis (bijv. factordeficiëntie, coagulopathie of bloedplaatjesstoornis waarvoor speciale voorzorgsmaatregelen nodig zijn) of aanzienlijke blauwe plekken of bloedingsmoeilijkheden met bloedafname.
14. Proefpersoon heeft een maligniteit die actief is of een behandelde maligniteit waarvoor er geen redelijke zekerheid is van aanhoudende genezing, of maligniteit die waarschijnlijk zal terugkeren tijdens de periode van het onderzoek (proefpersoon moet gedurende ten minste 5 jaar in volledige remissie zijn).
15. Proefpersoon heeft neutropenie of andere bloeddyscrasie waarvan door de onderzoeker is vastgesteld dat deze klinisch significant is.
16. Proefpersoon heeft een van de volgende verboden medicijnen gebruikt binnen 7 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: antidiabetische medicatie; anticoagulantia; anticonvulsiva; substraten van de borstkankerresistentie-eiwittransporter waaronder methotrexaat, mitoxantron, imatinib, irinotecan, lapatinib, rosuvastatine, sulfasalazine en topotecan; substraten van cytochromen (CYP)2C8 waaronder repaglinide, paclitaxel, montelukast, pioglitazon, rosiglitazon; en substraten van CYP2C19 waaronder S-mefenytoïne, clobazam, diazepam, rabeprazol, voriconazol, lansoprazol en omeprazol. Medicijnen die hier niet worden vermeld en waarvan bekend is (of waarvan wordt aangenomen dat ze CYP3A4-substraten zijn), kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden toegestaan, na overleg met de medische monitor, als de toediening weinig tot geen risico voor de proefpersoon vormt.
17. Proefpersoon heeft in het afgelopen jaar vóór screening een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik of -afhankelijkheid.
18. Proefpersoon heeft een huidige of recente (<30 dagen vóór screening) voorgeschiedenis van klinisch significante bacteriële, schimmel- of mycobacteriële infectie.
19. Proefpersoon heeft momenteel een klinisch significante virale infectie.
20. Proefpersoon heeft een bekende klinisch significante chronische virale infectie (bijv. humaan T-cel lymfotroop virus I of II).
21. Proefpersoon vertoont langdurig gebruik (≥14 opeenvolgende dagen) van glucocorticoïden, inclusief oraal of parenteraal prednison of equivalent (>20 mg totale dosis per dag), of hoge doses geïnhaleerde steroïden (>800 mcg/dag beclomethasondipropionaat of equivalent) binnen de voorafgaande 1 maand (lage dosis [≤800 mcg/dag beclomethasondipropionaat of equivalent] geïnhaleerd en topische steroïden zijn toegestaan).
22. Proefpersoon heeft >450 ml bloed of bloedbestanddelen gedoneerd binnen 30 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoeker dient proefpersonen die aan dit onderzoek deelnemen te instrueren om gedurende 4 weken na voltooiing van het onderzoek geen bloed of bloedbestanddelen te doneren.
23. De proefpersoon meldt deelname aan inspannende activiteiten of contactsporten binnen 24 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
24. Proefpersoon heeft een bekende hepatitis B- of C-infectie of positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-virusantilichaam of humaan immunodeficiëntievirus type 1 of 2-antilichamen bij screening.
25. Proefpersoon heeft een positief testresultaat voor amfetaminen (waaronder methamfetaminen en ecstasy/methyleendioxymethamfetamine), barbituraten, benzodiazepines, cannabinoïden (waaronder tetrahydrocannabinol), cocaïnemetabolieten, opiaten (waaronder heroïne, codeïne en oxycodon), cotinine of alcohol bij screening of controle- in.

26. Proefpersoon heeft een van de volgende laboratoriumtestresultaten binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

    • Geschatte serumcreatinineklaring (Cockcroft Gault) <70 ml/min
    • Creatinine bij mannen > 1,7 mg/dl en bij vrouwen > 1,4 mg/dl (1,3 keer het bovenste laboratoriumreferentiebereik)
    • Hemoglobine ≤10% van het lagere laboratoriumreferentiebereik
    • Aantallen witte bloedcellen die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd
    • Absoluut aantal neutrofielen <1000 cellen/mm3
    • Bloedplaatjes niet binnen ±10% van laboratoriumreferentiebereik
    • Alanine-aminotransferase >2 keer hoger dan het bovenste laboratoriumreferentiebereik
    • Aspartaataminotransferase >2 keer hoger dan het bovenste laboratoriumreferentiebereik
    • Alkalische fosfatase >20% boven het bovenste laboratoriumreferentiebereik
    • Hemoglobine A1c ≥7,0%
    • Cholesterol ≥300 mg/dL en lipoproteïne met lage dichtheid ≥190 mg/dL
27. Proefpersoon heeft een bloeddruk die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd. De bloeddruk kan tweemaal in zittende positie opnieuw worden getest met tussenpozen van 5 minuten.
28. Proefpersoon heeft een hartslag in rust van <40 slagen per minuut of >110 slagen per minuut bij screening.
29. Proefpersoon heeft een abnormaal ECG bij screening waarvan de onderzoeker heeft vastgesteld dat het klinisch significant is.
30. Mannelijke proefpersoon heeft een QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) >450 ms of vrouwelijke proefpersoon heeft een QTcF >470 ms bij screening of Dag 1, of Dag -1 (PK-subgroep).
31. De proefpersoon heeft antivirale middelen op recept gebruikt met de bedoeling om de ziekte van het coronavirus (COVID 19) te profylaxe, inclusief middelen waarvan wordt aangenomen dat ze effectief zijn voor de preventie van COVID 19, maar waarvoor geen vergunning is verleend voor deze indicatie, binnen 1 maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of tijdens de studie.

32. Proefpersoon loopt een hoog risico om SARS-CoV-2/COVID-19-infectie op te lopen, inclusief, maar niet beperkt tot, personen met bekend nauw contact met:

    1. Iedereen die verblijft in, een bezoek brengt aan of werkt in een instelling voor gezondheidszorg of langdurige zorg (d.w.z. instellingen voor langdurige zorg, ziekenhuizen voor acute zorg, revalidatieziekenhuizen, ziekenhuizen voor geestelijke gezondheidszorg, spoedeisende hulpafdelingen)
    2. Iedereen met een bekende voorgeschiedenis van COVID-19 binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
    3. Iedereen die buiten de Verenigde Staten is gereisd of onlangs buiten de staat is gereisd en is teruggekeerd uit een staat die op een reisadvieslijst staat die binnen 30 dagen voor deelname aan de studie quarantaine vereist voor een bepaalde duur
33. Naar de mening van de onderzoeker is de proefpersoon niet geschikt voor deelname aan het onderzoek.
34. Proefpersoon is een lid of familielid van de onderzoeker of het personeel van de onderzoekslocatie.
35. De proefpersoon heeft eerder deelgenomen aan deze of een andere klinische studie met TPOXX (tecovirimat).